Influence du pélacarsen sur les patients après un infarctus du myocarde avec des valeurs élevées de Lp(a) (PEMILA)

L'altération du métabolisme des graisses sanguines et l'inflammation chronique représentent des causes possibles d'athérosclérose. Le stade précoce du processus d'athérosclérose est caractérisé par des dommages aux cellules endothéliales, qui entraînent une libération et une fonction altérées de l'oxyde nitrique (NO) de l'endothélium. Le NO est formé par la NO synthétase endothéliale (NOS-3) à partir de l'acide aminé L-arginine, qui est le plus prononcé dans la paroi vasculaire et est également le plus important dans le processus d'athérosclérose. Le gène NOS-3 est situé sur le chromosome 7 ; dans la région 7q35-7q36. Les polymorphismes fonctionnels sont ceux qui altèrent l'expression ou l'activité de NOS-3. Parmi les polymorphismes fonctionnels, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) rs2070744, rs3918226 et rs1799983 sont importants. Les variations des gènes NOS-3 entraînent une diversité de la biodisponibilité du NO et sont responsables de la dysfonction endothéliale.

La lipoprotéine (a) (Lp (a)) est une sous-fraction spécifique de la lipoprotéine qui est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire et prédit le risque résiduel chez les patients atteints d'athérosclérose préexistante, quelle que soit la concentration sérique de cholestérol LDL. Les taux circulants de Lp(a) sont principalement déterminés génétiquement et varient selon les groupes ethniques. La Lp(a) a des effets athérosclérotiques, prothrombotiques et pro-inflammatoires. Le gène codant pour apo (a) ; Le LPA est situé sur le bras long du chromosome 6 (6q2,6-2,7) et la plupart des variants de Lp (a) peuvent s'expliquer par la diversité génétique du LPA. A ce jour, le variant génétique le plus étudié est le polymorphisme Kringle-IV type-2 (KIV2), qui explique 30 à 70% de la diversité en Lp(a) dans la population. Certains réplicats de KIV2 sont associés à des isoformes plus petites et à des concentrations plasmatiques plus élevées de Lp (a) qui sont causalement et indépendamment associées à une maladie coronarienne. Au sein du LPA, le nombre de copies de KIV2, ainsi que le polymorphisme d'un nucléotide (SNP), rs3798220 et rs10455872, sont associés à la concentration de Lp (a) et aux maladies coronariennes. Outre les inhibiteurs de la subtilisine-kexine convertase de type 9 (PCSK9), les oligonucléotides antisens (ASO) ne sont actuellement que des agents thérapeutiques qui réduisent significativement la concentration sérique de Lp (a) et qui ont montré leur efficacité dans les essais cliniques, pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Pelacarsen en utilisant un ASO dirigé contre l'ARNm de l'apolipoprotéine (a), réduit la production d'apolipoprotéine (a) dans le foie et donc, le niveau de Lp (a).

Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée par placebo d'une durée de 6 mois inclura 60 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire (MCV) établie (y compris un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique ou une maladie artérielle périphérique symptomatique) et des taux de Lp (a) supérieurs à 700 mg /L

Les enquêteurs effectueront une anamnèse, un examen clinique ciblé, prélèveront des échantillons de sang pour des mesures en laboratoire, mesureront par ultrasons la dilatation dépendante de l'endothélium de l'artère brachiale et la rigidité bêta des artères carotides. Les patients seront divisés en deux groupes selon la liste de randomisation. Le premier groupe recevra du pelacarsen 80 mg par voie sous-cutanée et le second groupe recevra le placebo correspondant. Après 6 mois, les enquêteurs répéteront toutes les enquêtes mentionnées. Les patients seront informés du but et du déroulement de l'étude avant de commencer l'étude. Tous les patients participeront volontairement, sans pression ni instigation inappropriée et donneront leur consentement en signant le formulaire de consentement.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que chez les patients après un infarctus du myocarde et des niveaux élevés de polymorphismes Lp (a), Lp (a) et Lp (a) sont associés à des indicateurs d'inflammation et aux propriétés structurelles et fonctionnelles de la paroi artérielle ; chez les patients après un infarctus du myocarde et des taux extrêmement élevés de Lp (a), le pélacarsen réduit la valeur de la Lp (a), indicateurs d'inflammation et d'atteinte structurelle et fonctionnelle de la paroi artérielle ; chez les patients après un infarctus du myocarde et des niveaux extrêmement élevés de Lp (a), l'influence du pélacarsen sur la Lp (a), des indicateurs d'inflammation et des propriétés structuralo-fonctionnelles de la paroi artérielle dépend de la présence de polymorphismes spécifiques pour la Lp (a).