Wpływ Pelacarsenu na pacjentów po zawale mięśnia sercowego z wysokimi wartościami Lp(a) (PEMILA)

Upośledzony metabolizm tłuszczów we krwi i przewlekłe stany zapalne stanowią możliwe przyczyny miażdżycy. Wczesna faza procesu miażdżycowego charakteryzuje się uszkodzeniem komórek śródbłonka, co skutkuje upośledzeniem uwalniania i funkcji tlenku azotu (NO) ze śródbłonka. NO jest tworzony przez śródbłonkową syntetazę NO (NOS-3) z aminokwasu L-argininy, która jest najbardziej widoczna w ścianie naczynia i ma również największe znaczenie w procesie miażdżycy. Gen NOS-3 znajduje się na chromosomie 7; w regionie 7q35-7q36. Funkcjonalnymi polimorfizmami są te, które zmieniają ekspresję lub aktywność NOS-3. Wśród polimorfizmów funkcjonalnych ważne są polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) rs2070744, rs3918226 i rs1799983. Wariacje w genach NOS-3 powodują różnorodność biodostępności NO i są odpowiedzialne za dysfunkcję śródbłonka.

Lipoproteina (a) (Lp (a)) jest specyficzną podfrakcją lipoprotein, która jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i przewiduje ryzyko resztkowe u pacjentów z istniejącą wcześniej miażdżycą, niezależnie od stężenia cholesterolu LDL w surowicy. Poziomy krążącego Lp(a) są głównie uwarunkowane genetycznie i różnią się w zależności od grupy etnicznej. Lp(a) ma działanie miażdżycowe, prozakrzepowe i prozapalne. Gen kodujący apo (a); LPA znajduje się na długim ramieniu chromosomu 6 (6q2,6-2,7) i większość wariantów w Lp (a) można wytłumaczyć różnorodnością genetyczną w LPA. Do tej pory najczęściej badanym wariantem genetycznym jest polimorfizm Kringle-IV typu 2 (KIV2), który wyjaśnia 30-70% różnorodności Lp (a) w populacji. Niektóre powtórzenia KIV2 są związane z mniejszymi izoformami i wyższymi stężeniami Lp (a) w osoczu, które są przyczynowo i niezależnie związane z chorobą niedokrwienną serca. W obrębie LPA liczba kopii KIV2, jak również polimorfizm jednego nukleotydu (SNP), rs3798220 i rs10455872, są związane ze stężeniem Lp (a) i chorobą niedokrwienną serca. Oprócz inhibitorów konwertazy subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9), antysensowne oligonukleotydy (ASO) są obecnie jedynymi środkami terapeutycznymi, które znacznie zmniejszają stężenie Lp (a) w surowicy i które wykazały skuteczność w badaniach klinicznych, zapewniając zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pelacarsen poprzez zastosowanie ASO skierowanego przeciwko mRNA apolipoproteiny (a), zmniejsza produkcję apolipoproteiny (a) w wątrobie, a tym samym poziom Lp (a).

6-miesięczne randomizowane, podwójnie ślepe badanie w grupach równoległych i kontrolowane placebo obejmie 60 pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) (w tym zawałem mięśnia sercowego, udarem niedokrwiennym lub objawową chorobą tętnic obwodowych) i poziomami Lp (a) powyżej 700 mg / l.

Badacze przeprowadzą wywiad, celowane badanie kliniczne, pobiorą krew do badań laboratoryjnych, ultrasonograficznie zmierzą zależne od śródbłonka poszerzenie tętnicy ramiennej i sztywność beta tętnic szyjnych. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy zgodnie z listą randomizacyjną. Pierwsza grupa otrzyma pelacarsen 80 mg podskórnie, a druga grupa otrzyma odpowiednie placebo. Po 6 miesiącach śledczy powtórzą wszystkie wymienione badania. Pacjenci zostaną poinformowani o celu i przebiegu badania przed rozpoczęciem badania. Wszyscy pacjenci będą uczestniczyć dobrowolnie, bez nacisków lub niewłaściwego nakłaniania i wyrażą zgodę poprzez podpisanie formularza zgody.

Badacze stawiają hipotezę, że u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i wysokim stężeniu polimorfizmów Lp(a), Lp(a) i Lp(a) towarzyszą wskaźniki stanu zapalnego i strukturalno-funkcjonalne właściwości ściany tętnicy; u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i skrajnie wysokim poziomie Lp(a) pelacarsen obniża wartość Lp(a), wskaźniki stanu zapalnego oraz strukturalne i czynnościowe zajęcie ściany tętnicy; u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i skrajnie wysokim poziomie Lp(a) wpływ pelacarsenu na Lp(a), wskaźniki stanu zapalnego oraz właściwości strukturalno-funkcjonalne ściany tętnicy zależy od obecności specyficznych polimorfizmów dla Lp(a).