Vliv Pelacarsenu na pacienty po infarktu myokardu s vysokými hodnotami Lp(a) (PEMILA)

Zhoršený metabolismus krevních tuků a chronické záněty představují možné příčiny aterosklerózy. Časné stadium procesu aterosklerózy je charakterizováno poškozením endoteliálních buněk, které má za následek zhoršené uvolňování a funkci oxidu dusnatého (NO) z endotelu. NO je tvořen endoteliální NO syntetázou (NOS-3) z aminokyseliny L-argininu, která je nejvýraznější v cévní stěně a je také nejdůležitější v procesu aterosklerózy. Gen NOS-3 se nachází na chromozomu 7; v oblasti 7q35-7q36. Funkční polymorfismy jsou ty, které mění expresi nebo aktivitu NOS-3. Z funkčních polymorfismů jsou důležité jednonukleotidové polymorfismy rs2070744, rs3918226 a rs1799983 (SNP). Variace v genech NOS-3 způsobují diverzitu v biologické dostupnosti NO a jsou zodpovědné za endoteliální dysfunkci.

Lipoprotein (a) (Lp (a)) je specifická podfrakce lipoproteinu, která je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění a předpovídá reziduální riziko u pacientů s preexistující aterosklerózou bez ohledu na koncentraci LDL-cholesterolu v séru. Hladiny Lp(a) v oběhu jsou převážně geneticky podmíněné a liší se podle etnické skupiny. Lp(a) má aterosklerotické, protrombotické a prozánětlivé účinky. Gen kódující apo (a); LPA se nachází na dlouhém raménku chromozomu 6 (6q2,6-2,7) a většinu variant v Lp (a) lze vysvětlit genetickou diverzitou v LPA. Dosud nejstudovanější genetickou variantou je polymorfismus Kringle-IV typ-2 (KIV2), který vysvětluje 30-70 % diverzity v Lp (a) v populaci. Některé replikáty KIV2 jsou spojeny s menšími izoformami a vyššími plazmatickými koncentracemi Lp (a), které jsou kauzálně a nezávisle spojeny s koronárním srdečním onemocněním. V rámci LPA je počet kopií KIV2, stejně jako polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP), rs3798220 a rs10455872, spojen s koncentrací Lp(a) a ischemickou chorobou srdeční. Kromě inhibitorů subtilisin-kexin konvertázy typu 9 (PCSK9) jsou antisense oligonukleotidy (ASO) v současné době pouze terapeutickými činidly, které významně snižují koncentraci Lp (a) v séru a které prokázaly účinnost v klinických studiích při poskytování snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Pelacarsen použitím ASO namířeného proti mRNA apolipoproteinu (a) snižuje produkci apolipoproteinu (a) v játrech a tím i hladinu Lp (a).

Šestiměsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupina a placebem kontrolovaná studie bude zahrnovat 60 pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (CVD) (včetně infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody nebo symptomatického onemocnění periferních tepen) a hladinami Lp (a) nad 700 mg / L.

Vyšetřovatelé provedou anamnézu, cílené klinické vyšetření, odeberou vzorky krve pro laboratorní měření, ultrazvukem změří endotelově dependentní dilataci brachiální tepny a beta tuhost karotických tepen. Pacienti budou rozděleni do dvou skupin podle randomizačního seznamu. První skupina dostane pelacarsen 80 mg subkutánně a druhá skupina dostane odpovídající placebo. Po 6 měsících vyšetřovatelé všechna zmíněná vyšetřování zopakují. O účelu a průběhu studie budou pacienti informováni před zahájením studie. Všichni pacienti se zúčastní dobrovolně, bez nátlaku nebo nevhodného pobízení a dají souhlas podpisem formuláře souhlasu.

Vyšetřovatelé předpokládají, že u pacientů po infarktu myokardu a vysokých hladinách Lp (a), Lp (a) a Lp (a) jsou polymorfismy spojeny s indikátory zánětu a strukturně-funkčními vlastnostmi arteriální stěny; u pacientů po infarktu myokardu a extrémně vysokých hladinách Lp (a) snižuje pelacarsen hodnotu Lp (a), indikátory zánětu a strukturálního a funkčního postižení stěny tepny; u pacientů po infarktu myokardu a extrémně vysokých hladinách Lp (a) závisí vliv pelacarsenu na Lp (a), indikátory zánětu a strukturně-funkční vlastnosti arteriální stěny na přítomnosti specifických polymorfismů pro Lp (a).