Einfluss von Pelacarsen auf Patienten nach Myokardinfarkt mit hohen Lp(a)-Werten (PEMILA)

Ein gestörter Blutfettstoffwechsel und chronische Entzündungen sind mögliche Ursachen für Arteriosklerose. Das frühe Stadium des Arterioskleroseprozesses ist durch eine Endothelzellschädigung gekennzeichnet, die zu einer beeinträchtigten Freisetzung und Funktion von Stickoxid (NO) aus dem Endothel führt. NO wird von der endothelialen NO-Synthetase (NOS-3) aus der Aminosäure L-Arginin gebildet, die in der Gefäßwand am stärksten ausgeprägt ist und auch im Verlauf der Atherosklerose am wichtigsten ist. Das NOS-3-Gen befindet sich auf Chromosom 7; in der Region 7q35-7q36. Funktionelle Polymorphismen sind solche, die die Expression oder Aktivität von NOS-3 verändern. Unter den funktionellen Polymorphismen sind die Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) rs2070744, rs3918226 und rs1799983 wichtig. Variationen in den NOS-3-Genen verursachen eine Diversität in der Bioverfügbarkeit von NO und sind für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich.

Lipoprotein (a) (Lp (a)) ist eine spezifische Unterfraktion von Lipoprotein, die ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist und das Restrisiko bei Patienten mit vorbestehender Arteriosklerose vorhersagt, unabhängig von der Serum-LDL-Cholesterinkonzentration. Zirkulierende Lp(a)-Spiegel sind hauptsächlich genetisch bedingt und variieren je nach ethnischer Gruppe. Lp(a) hat atherosklerotische, prothrombotische und entzündungsfördernde Wirkungen. Das Gen, das Apo (a); LPA befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 6 (6q2,6-2,7) und die meisten Varianten in Lp (a) können durch genetische Diversität in LPA erklärt werden. Bis heute ist die am besten untersuchte genetische Variante der Kringle-IV Typ-2 (KIV2) Polymorphismus, der 30–70 % der Diversität von Lp (a) in der Bevölkerung erklärt. Einige KIV2-Replikate sind mit kleineren Isoformen und höheren Plasmakonzentrationen von Lp (a) assoziiert, die ursächlich und unabhängig mit koronarer Herzkrankheit assoziiert sind. Innerhalb von LPA sind die Anzahl der KIV2-Kopien sowie der Ein-Nukleotid-Polymorphismus (SNP), rs3798220 und rs10455872, mit der Lp(a)-Konzentration und der koronaren Herzkrankheit assoziiert. Neben Subtilisin-Kexin-Konvertase-Typ-9-Inhibitoren (PCSK9) sind Antisense-Oligonukleotide (ASOs) derzeit die einzigen Therapeutika, die die Serum-Lp(a)-Konzentration signifikant senken und die in klinischen Studien ihre Wirksamkeit gezeigt haben, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Pelacarsen reduziert durch die Verwendung eines ASO, das gegen die mRNA von Apolipoprotein (a) gerichtet ist, die Produktion von Apolipoprotein (a) in der Leber und somit den Lp (a)-Spiegel.

Eine 6-monatige randomisierte, doppelblinde, parallelgruppen- und placebokontrollierte Studie wird 60 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (einschließlich Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit) und Lp(a)-Werten über 700 mg umfassen /L.

Die Untersucher führen eine Anamnese durch, führen gezielte klinische Untersuchungen durch, nehmen Blutproben für Labormessungen, messen per Ultraschall die endothelabhängige Dilatation der A. brachialis und die Betasteifheit der Halsschlagadern. Die Patienten werden gemäß der Randomisierungsliste in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe erhält 80 mg Pelacarsen subkutan und die zweite Gruppe erhält ein entsprechendes Placebo. Nach 6 Monaten wiederholen die Ermittler alle genannten Untersuchungen. Patienten werden vor Studienbeginn über Zweck und Ablauf der Studie aufgeklärt. Alle Patienten nehmen freiwillig, ohne Druck oder unangemessene Anstiftung teil und geben ihr Einverständnis durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Die Forscher vermuten, dass bei Patienten nach Myokardinfarkt und hohen Lp(a)-, Lp(a)- und Lp(a)-Polymorphismen mit Entzündungsindikatoren und strukturell-funktionellen Eigenschaften der Arterienwand assoziiert sind; bei Patienten nach Myokardinfarkt und extrem hohen Lp (a)-Spiegeln reduziert Pelacarsen den Wert von Lp (a), Indikatoren für Entzündungen und strukturelle und funktionelle Beteiligung der Arterienwand; bei Patienten nach Myokardinfarkt und extrem hohen Lp(a)-Spiegeln hängt der Einfluss von Pelacarsen auf Lp(a), Entzündungsindikatoren und strukturell-funktionelle Eigenschaften der Arterienwand vom Vorhandensein spezifischer Polymorphismen für Lp(a) ab.