Influencia de Pelacarsen en pacientes postinfarto de miocardio con valores elevados de Lp(a) (PEMILA)

El deterioro del metabolismo de las grasas en la sangre y la inflamación crónica representan posibles causas de la aterosclerosis. La etapa temprana del proceso de aterosclerosis se caracteriza por el daño de las células endoteliales, lo que resulta en una liberación y función alteradas del óxido nítrico (NO) del endotelio. El NO está formado por la sintetasa de NO endotelial (NOS-3) a partir del aminoácido L-arginina, que es más pronunciada en la pared vascular y también más importante en el proceso de aterosclerosis. El gen NOS-3 se encuentra en el cromosoma 7; en la región 7q35-7q36. Los polimorfismos funcionales son aquellos que alteran la expresión o actividad de NOS-3. Entre los polimorfismos funcionales, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs2070744, rs3918226 y rs1799983 son importantes. Las variaciones en los genes NOS-3 causan diversidad en la biodisponibilidad de NO y son responsables de la disfunción endotelial.

La lipoproteína (a) (Lp (a)) es una subfracción específica de la lipoproteína que es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y predice el riesgo residual en pacientes con aterosclerosis preexistente, independientemente de la concentración sérica de colesterol LDL. Los niveles circulantes de Lp(a) están determinados principalmente genéticamente y varían según el grupo étnico. La Lp(a) tiene efectos ateroscleróticos, protrombóticos y proinflamatorios. El gen que codifica apo (a); LPA está ubicado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q2,6-2,7) y la mayoría de las variantes en Lp (a) pueden explicarse por la diversidad genética en LPA. Hasta la fecha, la variante genética más estudiada es el polimorfismo Kringle-IV tipo-2 (KIV2), que explica el 30-70% de la diversidad en Lp(a) en la población. Algunas réplicas de KIV2 están asociadas con isoformas más pequeñas y concentraciones plasmáticas más altas de Lp (a) que están causal e independientemente asociadas con la enfermedad coronaria. Dentro de LPA, el número de copias de KIV2, así como un polimorfismo de nucleótido (SNP), rs3798220 y rs10455872, están asociados con la concentración de Lp (a) y la enfermedad coronaria. Además de los inhibidores de la subtilisina-kexina convertasa tipo 9 (PCSK9), los oligonucleótidos antisentido (ASO) son actualmente solo agentes terapéuticos que reducen significativamente la concentración sérica de Lp (a) y que han demostrado efectividad en ensayos clínicos, para proporcionar reducciones en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Pelacarsen al usar un ASO dirigido contra el ARNm de la apolipoproteína (a), reduce la producción de apolipoproteína (a) en el hígado y por lo tanto, el nivel de Lp (a).

Un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo de 6 meses de duración incluirá a 60 pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida (incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad arterial periférica sintomática) y niveles de Lp (a) superiores a 700 mg. / l

Los investigadores realizarán una anamnesis, un examen clínico específico, tomarán muestras de sangre para realizar mediciones de laboratorio, medirán por ultrasonido la dilatación dependiente del endotelio de la arteria braquial y la rigidez beta de las arterias carótidas. Los pacientes se dividirán en dos grupos según la lista de aleatorización. El primer grupo recibirá pelacarsen 80 mg por vía subcutánea y el segundo grupo recibirá el placebo correspondiente. Después de 6 meses, los investigadores repetirán todas las investigaciones mencionadas. Los pacientes serán informados sobre el propósito y el curso del estudio antes de comenzar el estudio. Todos los pacientes participarán voluntariamente, sin presiones ni instigaciones inapropiadas y darán su consentimiento mediante la firma del formulario de consentimiento.

Los investigadores plantean la hipótesis de que en pacientes después de un infarto de miocardio y niveles altos de polimorfismos Lp (a), Lp (a) y Lp (a) se asocian con indicadores de inflamación y propiedades estructural-funcionales de la pared arterial; en pacientes después de un infarto de miocardio y niveles extremadamente altos de Lp (a), pelacarsen reduce el valor de Lp (a), indicadores de inflamación y compromiso estructural y funcional de la pared arterial; en pacientes después de un infarto de miocardio y niveles extremadamente altos de Lp (a), la influencia de pelacarsen en Lp (a), indicadores de inflamación y propiedades estructural-funcionales de la pared arterial depende de la presencia de polimorfismos específicos para Lp (a).