Påvirkning av Pelacarsen på pasienter etter hjerteinfarkt med høye Lp(a)-verdier (PEMILA)

Nedsatt blodfettmetabolisme og kronisk betennelse representerer mulige årsaker til aterosklerose. Det tidlige stadiet av ateroskleroseprosessen er preget av endotelcelleskade, som resulterer i nedsatt frigjøring og funksjon av nitrogenoksid (NO) fra endotelet. NO dannes av endotel NO-syntetase (NOS-3) fra aminosyren L-arginin, som er mest uttalt i karveggen og også er viktigst i prosessen med aterosklerose. NOS-3-genet er lokalisert på kromosom 7; i regionen 7q35-7q36. Funksjonelle polymorfismer er de som endrer uttrykket eller aktiviteten til NOS-3. Blant funksjonelle polymorfismer er rs2070744, rs3918226 og rs1799983 enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) viktige. Variasjoner i NOS-3-genene forårsaker mangfold i NO-biotilgjengelighet og er ansvarlige for endotelial dysfunksjon.

Lipoprotein (a) (Lp (a)) er en spesifikk underfraksjon av lipoprotein som er en uavhengig risikofaktor for hjerte- og karsykdom og forutsier den gjenværende risikoen hos pasienter med allerede eksisterende åreforkalkning, uavhengig av serum-LDL-kolesterolkonsentrasjon. Sirkulerende nivåer av Lp(a) er hovedsakelig genetisk bestemt og varierer i henhold til etnisk gruppe. Lp(a) har aterosklerotiske, protrombotiske og pro-inflammatoriske effekter. Genet som koder for apo (a); LPA, er lokalisert på den lange armen til kromosom 6 (6q2,6-2,7) og de fleste varianter i Lp (a) kan forklares med genetisk mangfold i LPA. Til dags dato er den mest studerte genetiske varianten Kringle-IV type-2 (KIV2) polymorfisme, som forklarer 30-70 % av mangfoldet i Lp (a) i befolkningen. Noen KIV2-replikater er assosiert med mindre isoformer og høyere plasmakonsentrasjoner av Lp (a) som er kausalt og uavhengig assosiert med koronar hjertesykdom. Innenfor LPA er antall KIV2-kopier, samt én nukleotidpolymorfisme (SNP), rs3798220 og rs10455872, assosiert med Lp(a)-konsentrasjon og koronar hjertesykdom. Foruten subtilisin-kexin convertase type 9 (PCSK9) hemmere, er antisense oligonukleotider (ASOs) foreløpig bare terapeutiske midler som signifikant reduserer serum Lp (a) konsentrasjon og som har vist effektivitet i kliniske studier, for å gi reduksjoner i kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. Pelacarsen ved å bruke en ASO rettet mot mRNA av apolipoprotein (a), reduserer produksjonen av apolipoprotein (a) i leveren og dermed nivået av Lp (a).

En 6-måneders randomisert, dobbeltblind, parallell gruppe og placebokontrollert studie vil inkludere 60 pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom (CVD) (inkludert hjerteinfarkt, iskemisk slag eller symptomatisk perifer arteriesykdom) og Lp (a) nivåer over 700 mg / L.

Etterforskerne skal gjøre anamnese, målrettet klinisk undersøkelse, ta blodprøver for laboratoriemålinger, ultralyd måle endotelavhengig dilatasjon av arterien brachialis og beta-stivhet i halspulsårene. Pasientene vil bli delt inn i to grupper i henhold til randomiseringslisten. Den første gruppen vil få pelacarsen 80 mg subkutant og den andre gruppen vil få tilsvarende placebo. Etter 6 måneder vil etterforskerne gjenta alle de nevnte undersøkelsene. Pasientene vil bli informert om formålet og forløpet til studien før studien starter. Alle pasienter vil delta frivillig, uten press eller upassende oppfordringer og vil gi samtykke ved å signere samtykkeskjemaet.

Etterforskerne antar at hos pasienter etter hjerteinfarkt og høye nivåer av Lp (a), Lp (a) og Lp (a) er polymorfismer assosiert med indikatorer på betennelse og strukturelle funksjonelle egenskaper til arterieveggen; hos pasienter etter hjerteinfarkt og ekstremt høye nivåer av Lp (a), reduserer pelacarsen verdien av Lp (a), indikatorer på betennelse og strukturell og funksjonell involvering av arterieveggen; hos pasienter etter hjerteinfarkt og ekstremt høye nivåer av Lp (a), påvirkningen av pelacarsen på Lp (a), indikatorer på betennelse og strukturelle funksjonelle egenskaper til arterieveggen avhenger av tilstedeværelsen av spesifikke polymorfismer for Lp (a).