Kohti tarkkuuslääkettä United Airways -taudissa: tulehduskuvioiden purkaminen astmapotilailla, joilla on tai ei ole nenäpolyyppeja (PREMIUM)

1. Tausta Sekä astma että krooninen rinosinuiitti (CRS) ovat hengitysteiden tulehduksellisia tiloja. Astman esiintyvyys – sen pääoireineen hengityksen vinkuminen, hengenahdistus, puristava tunne rinnassa ja yskä – on noussut viime vuosikymmeninä paitsi teollisuudessa myös kehitysmaissa. Esimerkiksi noin 8 prosentilla Yhdysvaltojen väestöstä ja 8,2 prosentilla eurooppalaisista on diagnosoitu astma. Krooninen rinosinusiitti, johon liittyy (CRSwNP) ja ilman nenäpolyyppeja (CRSsNP), on sairaus, joka vaikuttaa jopa 16 %:iin ja 11 %:iin Yhdysvaltojen ja Euroopan väestöstä3. Molemmat sairaudet, astma ja CRS, voivat heikentää vakavasti elämänlaatua ja tuottavuutta ja siten muodostaa valtavan sosioekonomisen taakan.

   Huolimatta hengitysteiden erosta ylemmissä ja alemmissa hengitysteissä, molemmat osat ovat anatomisesti ja immunologisesti sukua keskenään. Tämä johti käsitteeseen "Yhdistyneet hengitystietaudit" olettaen, että ylä- ja alahengitystiet muodostavat yhden elimen. Näin ollen ylemmän alueen tulehdus vaikuttaa alempiin hengitysteihin ja päinvastoin. Tämä käsite, joka alun perin kuvattiin allergisen hengityselinsairauksien yhteydessä, voidaan laajentaa myös sinonasaalisten ja alempien hengitysteiden sairauksien väliseen yhteyteen. Vastaavasti astman ja CRS:n esiintyvyyden välinen yhteys on osoitettu yksiselitteisesti epidemiologisissa tutkimuksissa: noin 20 % CRSsNP-potilaista ja noin 48 % CRSwNP-potilaista kärsii astmasta. Sitä vastoin nenän polypoosi havaitaan 19-25 %:lla astmaatikoista. Vaikeissa astmatapauksissa jopa 54 %:lla potilaista raportoitiin olevan nenän polypoosi. Astman ja CRS:n yhteyden taustalla olevaa patofysiologista mekanismia on kuitenkin toistaiseksi tutkittu huonosti.

   Vallitsevan tulehdusprofiilin perusteella astma voidaan jakaa T2-korkeaan ja T2-matalaan endotyyppeihin. Näin ollen noin 60 %:lla vaikeasta astmapotilaista on korkea T2-profiili. Kuva on tulossa entistä monimutkaisemmaksi TPJ:n luokittelun suhteen. Fenotyyppisesti teemme eron CRSsNP:n ja CRSwNP:n välillä. Kuitenkin jopa 10 erilaista CRS-endotyyppiä voidaan määrittää nenäpolyyppien tai nenäeritteiden erilaisten tulehdusmarkkerien perusteella. Lähestymistapoja endotyyppien karakterisoimiseksi, jotka kuvaavat sekä astmaa että CRS:ää koskevia tiloja, on tuskin tehty toistaiseksi.

   Solu- ja proteiinitasolla näyttää siltä, ​​että korkeammat Staphylococcus enterotoksiinispesifisen IgE:n, kokonais-IgE:n ja eosinofiilin kationisen proteiinin pitoisuudet nenäpolyyppikudoksessa ovat indikaattoreita suuremmasta astman riskistä. Lisäksi havaittiin, että potilailla, joilla on CRS ja eosinofiilinen astma (määritettynä vain FeNO-tasoilla), on suuri määrä eosinofiilejä nenäpolyypeissaan. Tämä nenäpolyyppieosinofilia liittyi vakavampaan astmafenotyyppiin sekä suurempiin polyyppeihin ja merkittävästi korkeampaan nenäpolyyppien uusiutumistiheyteen verrattuna ei-eosinofiilisiin potilaisiin. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole tutkittu, vastaavatko polyyppien ja astmaattisten keuhkojen tulehdusprofiilit ja kuinka astmasta kärsivien potilaiden tulehdusprofiilit polyypeillä tai ilman polyyppeja voivat vaihdella.

   Uusia vasta-ainepohjaisia ​​hoitoja, jotka kohdistuvat tyypin 2 immuunivasteen välittäjiin, ilmaantuu jatkuvasti uusina hoitovaihtoehtoina potilaille, joilla on vakavia kroonisia hengitystiesairauksia. Terapeuttiset vasta-aineet, jotka kohdistuvat IgE- tai IL-4/IL-13-, IL-5- tai IL-5-reseptorivälitteisiin reitteihin, ovat tällä hetkellä lisensoituja astman hoitoon, mutta niitä on myös käytetty menestyksekkäästi jossain määrin CRSwNP:n hoitoon. Tässä suhteessa anti-IgE (omalitsumabi) ja anti-IL4α-reseptori (dupilumabi) on äskettäin lisensoitu nenäpolyyppien ja vastaavasti CRSwNP:n hoitoon. Vasta-aineita, jotka kohdistuvat molekyyleihin, jotka kohdistuvat edelleen tulehduskaskadissa ylävirtaan, kuten TSLP tai IL-33, kehitetään parhaillaan. Anti-TSLP-vasta-aineet osoittivat ensimmäisiä lupaavia tuloksia kliinisissä kokeissa, joihin osallistui potilaita, jotka kärsivät hallitsemattomasta astmasta. Huolimatta molempien sairauksien patogeneesiin osallistuvista molekylaarisista reiteistä, jotkin monoklonaaliset vasta-aineet, kuten reslitsumabi, ovat tehokkaita astman hoidossa, mutta ne eivät merkittävästi paranna nenän polypoosia. Mielenkiintoista on, että post-hoc vasteanalyysi osoitti, että potilaiden ryhmä, joilla oli korkeat lähtötason IL-5-tasot nenäeritteissä, parani reslitsumabihoidon jälkeen, kun taas muut potilasryhmät eivät. Nämä havainnot osoittavat kiireellisen tarpeen ymmärtää paremmin molempien sairauksien patomekanismi ja mahdolliset yhteydet, jotta oikea hoito voidaan valita oikealle potilaalle.

2. Tutkimuksen perustelut Tässä tutkimuksessa pyrimme selvittämään patofysiologisia mekanismeja, jotka ovat taustalla korkean T2-astman taustalla joko nenän polypoosin kanssa tai ilman. Siksi aiomme tutkia T2-korkea astmapotilaat, joilla on tai ei ole nenäpolypoosia, solu- ja molekyylitasolla ja vertaamme niitä potilaisiin, jotka kärsivät eosinofiilisistä polyypeistä ilman astmaa. Nenä-, nielu- ja keuhkonäytteiden syväanalyysi antaa tietoa tulehdusmalleista proteiini- ja mRNA-tasolla, solukudosarkkitehtuurista eri sairauden alatyypeissä sekä mikrobiomikoostumuksesta. Tämä pilottitutkimus auttaa selvittämään näiden yhdistettyjen hengitysteiden sairauksien taustalla olevia patomekanismeja ja tarjoaa siten perusteen uusille hoitomenetelmille, mukaan lukien biologiset lääkkeet.
3. Opiskelun tavoitteet

Tässä tutkimuksessa aiomme:

• arvioida tulehdusprofiilia hengitysteiden eri osissa;
• arvioida CRSwNP:n endotyyppi ja immunologinen profiili (jos mahdollista);
• määrittää mikrobiomikoostumus nenässä, nielussa ja keuhkoputkissa potilailla, joilla on korkea T2-asteinen astma, joilla on CRSwNP, N-ERD ja ilman niitä verrattuna potilaisiin, joilla on CRSwNP ilman astmaa