United Airways 질병에서 정밀 의학으로 이동: 비용종 유무에 관계없이 천식 환자의 염증 패턴 풀기 (PREMIUM)

1. 배경 천식과 만성 비부비동염(CRS)은 모두 기도의 염증 상태입니다. 주요 증상인 쌕쌕거림, 숨가쁨, 흉부 압박감 및 기침을 동반하는 천식의 유병률은 지난 수십 년 동안 산업 국가뿐만 아니라 개발도상국에서도 증가했습니다. 예를 들어, 미국 인구의 약 8%와 유럽인의 8.2%가 천식 진단을 받았습니다. 비용종(CRSwNP)이 있거나 없는(CRSsNP) 만성 비부비동염은 각각 미국과 유럽 인구의 최대 16%와 11%에 영향을 미치는 상태입니다3. 천식과 CRS 질병 모두 삶의 질과 생산성을 심각하게 손상시킬 수 있으므로 막대한 사회경제적 부담을 수반합니다.

   상기도와 하기도의 호흡기관 구분에도 불구하고 두 부분은 해부학적으로나 면역학적으로 관련되어 있습니다. 이것은 상부 및 하부 기도가 단일 기관을 형성한다고 가정하는 "통합 기도 질환"의 개념으로 이어졌습니다. 결과적으로 상부의 염증은 하부 호흡기에 영향을 미치고 그 반대도 마찬가지입니다. 처음에 알레르기성 호흡기 질환의 맥락에서 설명된 이 개념은 부비동염과 하기도 질환 사이의 연관성으로 확장될 수도 있습니다. 따라서 천식과 CRS 유병률 사이의 연관성은 역학 연구에서 명확하게 나타났습니다. CRSsNP 환자의 약 20%와 CRSwNP 환자의 약 48%가 천식을 앓고 있습니다. 반대로 비용종증은 천식 환자의 19~25%에서 발견됩니다. 중증 천식의 경우 환자의 최대 54%까지 비용종증 병력이 있는 것으로 보고되었습니다. 그러나 천식과 CRS의 연관성에 대한 병태생리학적 기전은 지금까지 제대로 조사되지 않았다.

   우세한 염증 프로필에 따라 천식은 T2-high 엔도타입과 T2-low 엔도타입으로 구분할 수 있습니다. 따라서 중증 천식 환자의 약 60%가 T2-high 프로파일을 보입니다. 그림은 CRS의 분류와 관련하여 훨씬 더 복잡해지고 있습니다. 표현형적으로 우리는 CRSsNP와 CRSwNP를 구분합니다. 그러나 비강 용종이나 비강 분비물의 다양한 염증 마커를 기반으로 최대 10가지의 CRS 엔도타입이 정의될 수 있습니다. 천식과 CRS 모두와 관련된 상태를 설명하는 엔도타입을 특성화하는 접근 방식은 지금까지 거의 이루어지지 않았습니다.

   세포 및 단백질 수준에서 비용종 조직의 포도상구균 장독소 특이 IgE, 총 IgE 및 호산구 양이온 단백질의 농도가 높을수록 천식 위험이 높다는 지표인 것 같습니다. 또한, CRS 및 호산구성 천식 환자(FeNO 수준으로만 결정됨)는 비용종에서 높은 수의 호산구를 나타내는 것으로 관찰되었습니다. 이 비강 폴립 호산구증가증은 비호산구성 환자에 비해 더 큰 폴립 및 훨씬 더 높은 비용종 재발률뿐만 아니라 더 심각한 천식 표현형과 관련이 있습니다. 그러나 지금까지 폴립과 천식 폐의 염증 프로필이 일치하는지 여부와 폴립이 있거나 없는 천식 환자의 염증 프로필이 어떻게 다를 수 있는지 조사한 연구는 없습니다.

   제2형 면역 반응 매개체를 표적으로 하는 새로운 항체 기반 요법이 중증 만성 기도 질환 환자를 위한 새로운 치료 옵션으로 지속적으로 등장하고 있습니다. IgE 또는 IL-4/IL-13, IL-5 또는 IL-5 수용체 매개 경로를 표적으로 하는 치료 항체는 현재 천식 치료에 대해 허가를 받았지만 CRSwNP를 어느 정도 치료하는 데에도 성공적으로 사용되었습니다. 이와 관련하여, 항-IgE(오말리주맙) 및 항-IL4α 수용체(두필루맙) 특이적 단일클론 항체는 최근 각각 비용종 및 CRSwNP의 치료에 대해 허가되었습니다. TSLP 또는 IL-33과 같은 염증 캐스케이드에서 상류 분자를 표적으로 하는 항체는 현재 개발 중에 있습니다. 항-TSLP 항체는 조절되지 않는 천식을 앓고 있는 환자를 포함한 임상 시험에서 처음으로 유망한 결과를 보여주었습니다. 두 질병의 병인에 관여하는 분자 경로를 표적으로 함에도 불구하고 reslizumab과 같은 일부 단일 클론 항체는 천식 치료에 효과적이지만 비용종증을 크게 개선하지 못합니다. 흥미롭게도, 사후 응답자 분석에서 비강 분비물의 기준선 IL-5 수치가 높은 환자 그룹은 reslizumab 치료 시 개선된 반면 다른 환자 그룹은 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 올바른 환자에게 올바른 치료법을 선택하기 위해 병리 메커니즘과 두 질병의 기저에 있는 잠재적 연관성을 더 잘 이해해야 할 긴급한 필요성을 보여줍니다.

2. 연구 근거 이 연구에서 우리는 비용종증이 있거나 없는 T2-high 천식의 병태생리학적 기전을 밝히는 것을 목표로 합니다. 따라서 우리는 비용종증 유무에 관계없이 T2-high 천식 환자를 세포 및 분자 수준에서 철저히 조사하고 천식이 없는 호산구성 용종을 앓고 있는 환자와 비교할 계획입니다. 코, 입인두 및 폐 샘플에 대한 심층 분석을 통해 단백질 및 mRNA 수준의 염증 패턴, 다양한 질병 하위 유형의 세포 조직 구조 및 미생물 구성에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 이 파일럿 연구는 이러한 통합 기도 질환의 근본적인 병리 메커니즘을 밝히는 데 도움이 될 것이며 따라서 생물학적 제제를 포함한 새로운 치료법에 대한 이론적 근거를 제공할 것입니다.
3. 연구 목표

이 연구에서 우리는 다음을 계획합니다.

• 기도의 다른 부분에서 염증 프로필을 평가합니다.
• CRSwNP의 엔도타입 및 면역학적 프로필을 평가합니다(해당하는 경우).
• 천식이없는 CRSwNP 환자와 비교하여 CRSwNP, N-ERD가 있거나없는 T2-high 천식 환자의 코, 구인두 및 기관지의 미생물 구성을 결정합니다.