Verso la medicina di precisione nella malattia di United Airways: svelare i pattern infiammatori nei pazienti asmatici con o senza polipi nasali (PREMIUM)

1. Contesto Sia l'asma che la rinosinusite cronica (CRS) sono condizioni infiammatorie delle vie aeree. La prevalenza dell'asma - con i suoi sintomi cardinali respiro sibilante, mancanza di respiro, costrizione toracica e tosse - è aumentata negli ultimi decenni non solo nei paesi industrializzati ma anche in quelli in via di sviluppo. Ad esempio, a circa l'8% della popolazione degli Stati Uniti e all'8,2% degli europei viene diagnosticata l'asma. La rinosinusite cronica con (CRSwNP) e senza polipi nasali (CRSsNP) è una condizione che colpisce rispettivamente fino al 16% e all'11% della popolazione statunitense ed europea3. Entrambe le malattie, asma e CRS, possono compromettere gravemente la qualità della vita e la produttività e quindi rappresentare un immenso fardello socioeconomico.

   Nonostante la distinzione del tratto respiratorio nelle vie aeree superiori e inferiori, entrambe le parti sono anatomicamente e immunologicamente correlate. Ciò ha portato al concetto di "malattie delle vie aeree unite", assumendo che le vie aeree superiori e inferiori formino un unico organo. Di conseguenza, l'infiammazione nella parte superiore colpisce il tratto respiratorio inferiore e viceversa. Questo concetto inizialmente descritto nel contesto delle malattie respiratorie allergiche può essere esteso anche al legame tra malattie sinusali e delle vie aeree inferiori. Di conseguenza, l'associazione tra asma e prevalenza di CRS è stata dimostrata in modo inequivocabile negli studi epidemiologici: circa il 20% dei pazienti con CRSsNP e circa il 48% dei pazienti con CRSwNP soffre di asma. Al contrario, la poliposi nasale viene rilevata nel 19-25% degli asmatici. Nei casi di asma grave, anche fino al 54% dei pazienti ha riportato una storia di poliposi nasale. Tuttavia, il meccanismo fisiopatologico alla base dell'associazione tra asma e CRS è stato finora scarsamente studiato.

   Sulla base del profilo infiammatorio predominante, l'asma può essere separato in endotipi T2-alto e T2-basso. Pertanto, circa il 60% dei pazienti con asma grave mostra un profilo alto di T2. Il quadro si fa ancora più complesso per quanto riguarda le classificazioni dei CRS. Fenotipicamente distinguiamo tra CRSsNP e CRSwNP. Tuttavia, è possibile definire fino a 10 diversi endotipi di CRS sulla base di diversi marcatori infiammatori nei polipi nasali o nelle secrezioni nasali. Gli approcci per caratterizzare gli endotipi che descrivono le condizioni che coinvolgono sia l'asma che la CRS sono stati fatti a malapena finora.

   A livello cellulare e proteico, sembra che concentrazioni più elevate di IgE specifiche dell'enterotossina di Staphylococcus, IgE totali e proteina cationica eosinofila nel tessuto del polipo nasale siano indicatori di un rischio più elevato di asma. Inoltre, è stato osservato che i pazienti con CRS e asma eosinofilo (come determinato solo dai livelli di FeNO) mostrano un numero elevato di eosinofili nei loro polipi nasali. Questa eosinofilia del polipo nasale era associata a un fenotipo di asma più grave, polipi più grandi e un tasso di recidiva del polipo nasale significativamente più alto rispetto ai pazienti non eosinofili. Tuttavia, fino a questo punto, nessuno studio ha indagato se i profili infiammatori nei polipi e nei polmoni asmatici corrispondano e in che modo i profili infiammatori dei pazienti affetti da asma con o senza polipi possano differire.

   Nuove terapie basate su anticorpi mirate ai mediatori della risposta immunitaria di tipo 2 emergono costantemente come nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con gravi malattie croniche delle vie aeree. Gli anticorpi terapeutici mirati alle vie mediate dal recettore IgE o IL-4/IL-13, IL-5 o IL-5 sono attualmente autorizzati per il trattamento dell'asma, ma sono stati anche utilizzati con successo per trattare in una certa misura la CRSwNP. A questo proposito, gli anticorpi monoclonali specifici anti-IgE (omalizumab) e anti-recettore IL4α (dupilumab) sono stati recentemente autorizzati rispettivamente per il trattamento dei polipi nasali e della CRSwNP. Anticorpi mirati a molecole più a monte nella cascata infiammatoria come TSLP o IL-33 sono attualmente in fase di sviluppo. Gli anticorpi anti-TSLP hanno mostrato i primi risultati promettenti negli studi clinici che hanno coinvolto pazienti affetti da asma non controllato. Nonostante il targeting delle vie molecolari coinvolte nella patogenesi di entrambe le malattie, alcuni anticorpi monoclonali come il reslizumab sono efficaci nel trattamento dell'asma ma non riescono a migliorare significativamente la poliposi nasale. È interessante notare che un'analisi post-hoc dei responder ha mostrato che il gruppo di pazienti con alti livelli basali di IL-5 nelle secrezioni nasali è migliorato dopo il trattamento con reslizumab, mentre gli altri gruppi di pazienti no. Questi risultati illustrano l'urgente necessità di comprendere meglio il meccanismo patogenetico ei potenziali collegamenti alla base di entrambe le malattie al fine di scegliere la terapia giusta per il paziente giusto.

2. Razionale dello studio In questo studio, miriamo a svelare i meccanismi fisiopatologici alla base dell'asma T2-alto con o senza poliposi nasale. Pertanto, intendiamo esaminare a fondo i pazienti asmatici T2-alto con e senza poliposi nasale a livello cellulare e molecolare e confrontarli con pazienti affetti da polipi eosinofili in assenza di asma. L'analisi approfondita di campioni di naso, orofaringe e polmone fornirà informazioni sui modelli infiammatori a livello di proteine ​​e mRNA, sull'architettura del tessuto cellulare nei diversi sottotipi di malattia e sulla composizione del microbioma. Questo studio pilota contribuirà a svelare i meccanismi patologici sottostanti in queste malattie delle vie aeree unite e, pertanto, fornirà una motivazione per nuovi approcci terapeutici, compresi quelli biologici.
3. Obiettivi dello studio

In questo studio intendiamo:

• valutare il profilo infiammatorio in diversi tratti delle vie aeree;
• valutare l'endotipo e il profilo immunologico di CRSwNP (se applicabile);
• determinare la composizione del microbioma nel naso, nell'orofaringe e nei bronchi nei pazienti con asma T2-alto con e senza CRSwNP, N-ERD rispetto ai pazienti con CRSwNP in assenza di asma