Beveger seg mot presisjonsmedisin ved United Airways sykdom: avdekke inflammatoriske mønstre hos astmatiske pasienter med eller uten nesepolypper (PREMIUM)

1. Bakgrunn Både astma og kronisk rhinosinusitt (CRS) er inflammatoriske tilstander i luftveiene. Forekomsten av astma - med sine kardinalsymptomer hvesing, pust i brystet, tetthet i brystet og hoste - har økt de siste tiårene, ikke bare i industriland, men også i utviklingsland. For eksempel er rundt 8 % av USAs befolkning og 8,2 % av europeerne diagnostisert med astma. Kronisk rhinosinusitt med (CRSwNP) og uten nesepolypper (CRSsNP) er en tilstand som rammer henholdsvis opptil 16 % og 11 % av den amerikanske og europeiske befolkningen3. Begge sykdommer, astma og CRS, kan alvorlig svekke livskvaliteten så vel som produktiviteten og utgjør derfor en enorm sosioøkonomisk byrde.

   Til tross for forskjellen mellom luftveiene i øvre og nedre luftveier, er begge deler anatomisk og immunologisk relatert. Dette førte til at konseptet "United airway diseases" antok at øvre og nedre luftveier danner et enkelt organ. Følgelig påvirker betennelse i øvre nedre luftveier og omvendt. Dette konseptet som opprinnelig ble beskrevet i sammenheng med allergisk luftveissykdom kan også utvides til koblingen mellom sinonasale og nedre luftveissykdommer. Følgelig har sammenhengen mellom astma og CRS-prevalens blitt entydig vist i epidemiologiske studier: rundt 20 % av CRSsNP-pasientene og rundt 48 % av CRSwNP-pasientene lider av astma. Motsatt påvises nasal polypose hos 19 til 25 % av astmatikere. I tilfeller av alvorlig astma ble til og med opptil 54 % av pasientene rapportert å ha en historie med nasal polypose. Imidlertid har den patofysiologiske mekanismen som ligger til grunn for assosiasjonen av astma og CRS blitt dårlig undersøkt så langt.

   Basert på den dominerende inflammatoriske profilen kan astma deles inn i T2-høye og T2-lave endotyper. Dermed viser rundt 60 % av alvorlige astmapasienter en T2-høy profil. Bildet blir enda mer komplekst når det gjelder klassifiseringer av CRS. Fenotypisk skiller vi mellom CRSsNP og CRSwNP. Imidlertid kan opptil 10 forskjellige endotyper av CRS defineres basert på forskjellige forskjellige inflammatoriske markører i nesepolypper eller nesesekret. Tilnærminger for å karakterisere endotyper som beskriver tilstander som involverer både astma og CRS har knapt blitt gjort så langt.

   På celle- og proteinnivå ser det ut til at høyere konsentrasjoner av Staphylococcus enterotoksinspesifikk IgE, total IgE og eosinofilt kationisk protein i nesepolyppvev er indikatorer for høyere risiko for astma. Videre ble det observert at pasienter med CRS og eosinofil astma (som kun bestemt av FeNO-nivåer) viser et høyt antall eosinofiler i nesepolyppene. Denne nesepolyppens eosinofili var assosiert med en mer alvorlig astma-fenotype samt større polypper og en signifikant høyere nesepolypp-residivrate sammenlignet med ikke-eosinofile pasienter. Men frem til dette punktet har ingen studie undersøkt om inflammatoriske profiler i polypper og astmatiske lunger samsvarer og hvordan inflammatoriske profiler til pasienter som lider av astma med eller uten polypper kan variere.

   Nye antistoffbaserte terapier rettet mot mediatorer av type 2-immunrespons dukker stadig opp som nye behandlingsalternativer for pasienter med alvorlige kroniske luftveissykdommer. Terapeutiske antistoffer rettet mot IgE eller IL-4/IL-13, IL-5 eller IL-5 reseptormedierte veier er for tiden lisensiert for behandling av astma, men har også blitt brukt til å behandle CRSwNP til en viss grad. I denne forbindelse har anti-IgE (omalizumab) og anti-IL4α reseptor (dupilumab) spesifikke monoklonale antistoffer nylig blitt lisensiert for behandling av henholdsvis nesepolypper og CRSwNP. Antistoffer rettet mot molekyler lenger oppstrøms i den inflammatoriske kaskaden som TSLP eller IL-33 er for tiden under utvikling. Anti-TSLP-antistoffer viste første lovende resultater i kliniske studier inkludert pasienter som led av ukontrollert astma. Til tross for målretting mot molekylære veier involvert i patogenesen av begge sykdommene, er noen monoklonale antistoffer som reslizumab effektive i behandling av astma, men klarer ikke å forbedre nesepolypose betydelig. Interessant nok viste en post-hoc responder-analyse at gruppen av pasienter med høye baseline IL-5-nivåer i nesesekret ble forbedret ved reslizumab-behandling, mens de andre pasientgruppene ikke gjorde det. Disse funnene illustrerer det presserende behovet for å bedre forstå patomekanismen og potensielle koblinger som ligger til grunn for begge sykdommene for å velge riktig behandling for riktig pasient.

2. Studierasjonale I denne studien tar vi sikte på å avdekke de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for T2-høy astma med eller uten nasal polypose. Derfor planlegger vi å undersøke T2-høy astmatiske pasienter med og uten nesepolypose på cellulært og molekylært nivå og sammenligne dem med pasienter som lider av eosinofile polypper i fravær av astma. Dyp analyse av nese-, orofarynx- og lungeprøver vil gi informasjon om inflammatoriske mønstre på protein- og mRNA-nivå, cellulær vevsarkitektur i de forskjellige sykdomsundertypene samt mikrobiomsammensetning. Denne pilotstudien vil bidra til å avdekke underliggende patomekanismer i disse forente luftveissykdommene, og derfor gi en begrunnelse for nye terapitilnærminger inkludert biologiske.
3. Studiemål

I denne studien planlegger vi å:

• evaluere den inflammatoriske profilen i forskjellige deler av luftveiene;
• evaluere endotypen og den immunologiske profilen til CRSwNP (når aktuelt);
• bestemme mikrobiomsammensetningen i nese, orofarynx og bronkier hos T2-høy astmatiske pasienter med og uten CRSwNP, N-ERD sammenlignet med pasienter med CRSwNP i fravær av astma