На пути к прецизионной медицине при заболеваниях объединенных дыхательных путей: выявление воспалительных паттернов у пациентов с астмой с носовыми полипами или без них (PREMIUM)

1. Актуальность темы Как астма, так и хронический риносинусит (ХРС) являются воспалительными заболеваниями дыхательных путей. Распространенность астмы с ее основными симптомами, такими как свистящее дыхание, одышка, стеснение в груди и кашель, за последние десятилетия возросла не только в промышленно развитых, но и в развивающихся странах. Например, около 8% населения США и 8,2% европейцев страдают астмой. Хронический риносинусит с (ХРСсНП) и без полипов носа (ХРСсНП) — это состояние, поражающее до 16% и 11% населения США и Европы соответственно3. Оба заболевания, астма и СВК, могут серьезно ухудшить качество жизни, а также продуктивность и, следовательно, представляют собой огромное социально-экономическое бремя.

   Несмотря на разграничение дыхательных путей на верхние и нижние дыхательные пути, обе части анатомически и иммунологически родственны. Это привело к концепции «объединенных заболеваний дыхательных путей», предполагающей, что верхние и нижние дыхательные пути образуют единый орган. Следовательно, воспаление в верхних дыхательных путях влияет на нижние и наоборот. Эта концепция, первоначально описанная в контексте аллергических респираторных заболеваний, также может быть распространена на связь между синоназальными заболеваниями и заболеваниями нижних дыхательных путей. Соответственно, связь между астмой и распространенностью СВК однозначно показана в эпидемиологических исследованиях: около 20% больных ХРСсНП и около 48% больных ХРСсНП страдают бронхиальной астмой. И наоборот, полипоз носа выявляют у 19–25% астматиков. Сообщалось, что в случаях тяжелой астмы даже до 54% ​​пациентов имели в анамнезе полипоз носа. Однако патофизиологический механизм, лежащий в основе ассоциации астмы и ХРС, до сих пор мало изучен.

   На основании преобладающего воспалительного профиля астму можно разделить на эндотипы Т2-высокий и Т2-низкий. Таким образом, около 60% пациентов с тяжелой астмой имеют высокий профиль Т2. Картина становится еще более сложной в отношении классификаций СВК. Фенотипически мы различаем CRSsNP и CRSwNP. Однако можно определить до 10 различных эндотипов СВК на основе различных воспалительных маркеров в назальных полипах или выделениях из носа. Подходы к характеристике эндотипов, описывающих состояния, связанные как с астмой, так и с CRS, до сих пор практически не применялись.

   На клеточном и белковом уровне кажется, что более высокие концентрации стафилококкового энтеротоксин-специфического IgE, общего IgE и эозинофильного катионного белка в ткани назального полипа являются индикаторами более высокого риска развития астмы. Кроме того, было замечено, что у пациентов с ХРС и эозинофильной астмой (определяемой только по уровням FeNO) в полипах носа обнаруживается большое количество эозинофилов. Эта эозинофилия назальных полипов была связана с более тяжелым фенотипом астмы, а также с более крупными полипами и значительно более высокой частотой рецидивов назальных полипов по сравнению с неэозинофильными пациентами. Однако до сих пор ни одно исследование не изучало, соответствуют ли воспалительные профили в полипах и астматических легких и как могут отличаться воспалительные профили у пациентов, страдающих астмой с полипами или без них.

   Новые методы лечения на основе антител, нацеленные на медиаторы иммунного ответа типа 2, постоянно появляются в качестве новых вариантов лечения пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями дыхательных путей. Терапевтические антитела, нацеленные на пути, опосредованные рецепторами IgE или IL-4/IL-13, IL-5 или IL-5, в настоящее время лицензированы для лечения астмы, но также в некоторой степени успешно использовались для лечения CRSwNP. В этом отношении анти-IgE (омализумаб) и анти-рецептор IL4α (дупилумаб) моноклональные антитела недавно были лицензированы для лечения носовых полипов и CRSwNP соответственно. В настоящее время разрабатываются антитела, нацеленные на молекулы, расположенные выше по ходу воспалительного каскада, такие как TSLP или IL-33. Антитела против TSLP показали первые многообещающие результаты в клинических испытаниях с участием пациентов, страдающих неконтролируемой астмой. Несмотря на нацеливание на молекулярные пути, участвующие в патогенезе обоих заболеваний, некоторые моноклональные антитела, такие как реслизумаб, эффективны при лечении астмы, но не могут значительно уменьшить полипоз носа. Интересно, что апостериорный анализ респондентов показал, что в группе пациентов с исходно высоким уровнем ИЛ-5 в назальном секрете наблюдалось улучшение после лечения реслизумабом, в то время как в других группах пациентов этого не произошло. Эти результаты иллюстрируют настоятельную необходимость лучше понять патомеханизм и потенциальные связи, лежащие в основе обоих заболеваний, чтобы выбрать правильную терапию для правильного пациента.

2. Обоснование исследования В этом исследовании мы стремимся раскрыть патофизиологические механизмы, лежащие в основе астмы с высоким уровнем T2 с полипозом носа или без него. Поэтому мы планируем тщательно обследовать пациентов с астмой с высоким Т2 с полипозом носа и без него на клеточном и молекулярном уровне и сравнить их с пациентами, страдающими эозинофильными полипами в отсутствие астмы. Глубокий анализ образцов носа, ротоглотки и легких позволит получить информацию о характере воспаления на уровне белка и мРНК, архитектуре клеточной ткани при различных подтипах заболевания, а также о составе микробиома. Это пилотное исследование поможет раскрыть основные патомеханизмы этих сочетанных заболеваний дыхательных путей и, следовательно, обосновать новые подходы к терапии, включая биологические препараты.
3. Цели исследования

В этом исследовании мы планируем:

• оценить воспалительный профиль в различных отделах дыхательных путей;
• оценить эндотип и иммунологический профиль CRSwNP (если применимо);
• определить состав микробиома в носу, ротоглотке и бронхах у пациентов с астмой с высоким T2 с CRSwNP и без него, N-ERD по сравнению с пациентами с CRSwNP при отсутствии астмы