Postęp w kierunku medycyny precyzyjnej w chorobie połączonych dróg oddechowych: rozwikłanie wzorców zapalnych u pacjentów z astmą z polipami nosa lub bez nich (PREMIUM)

1. Wstęp Zarówno astma, jak i przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) są stanami zapalnymi dróg oddechowych. Częstość występowania astmy – z jej głównymi objawami, takimi jak świszczący oddech, duszność, ucisk w klatce piersiowej i kaszel – wzrosła w ciągu ostatnich dziesięcioleci nie tylko w krajach uprzemysłowionych, ale także w krajach rozwijających się. Na przykład u około 8% populacji Stanów Zjednoczonych i 8,2% Europejczyków zdiagnozowano astmę. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z (CRSwNP) i bez polipów nosa (CRSsNP) to schorzenie, które dotyka odpowiednio do 16% i 11% populacji USA i Europy3. Obie choroby, astma i CRS, mogą poważnie pogorszyć jakość życia oraz produktywność, a zatem stanowią ogromne obciążenie społeczno-ekonomiczne.

   Pomimo rozróżnienia dróg oddechowych górnych i dolnych dróg oddechowych, obie części są ze sobą powiązane anatomicznie i immunologicznie. Doprowadziło to do powstania koncepcji „chorób zjednoczonych dróg oddechowych”, zakładającej, że górne i dolne drogi oddechowe tworzą jeden narząd. W konsekwencji zapalenie górnych dróg oddechowych wpływa na dolne drogi oddechowe i odwrotnie. Koncepcja ta, początkowo opisana w kontekście alergicznych chorób układu oddechowego, może być również rozszerzona na związek między chorobami zatok i zatok przynosowych a chorobami dolnych dróg oddechowych. W związku z tym związek między występowaniem astmy i CRS został jednoznacznie wykazany w badaniach epidemiologicznych: około 20% pacjentów z CRSsNP i około 48% pacjentów z CRSwNP cierpi na astmę. Odwrotnie, polipowatość nosa wykrywa się u 19 do 25% astmatyków. W przypadkach ciężkiej astmy nawet u 54% pacjentów zgłaszano występowanie polipowatości nosa w wywiadzie. Jednak mechanizm patofizjologiczny leżący u podstaw związku astmy i CRS był dotychczas słabo zbadany.

   Na podstawie dominującego profilu zapalnego astmę można podzielić na endotypy T2-wysoki i T2-niski. W ten sposób około 60% pacjentów z ciężką astmą wykazuje wysoki profil T2. Obraz staje się jeszcze bardziej złożony w odniesieniu do klasyfikacji CRS. Fenotypowo rozróżniamy CRSsNP i CRSwNP. Jednak na podstawie różnych markerów stanu zapalnego w polipach nosa lub wydzielinie z nosa można zdefiniować do 10 różnych endotypów CRS. Podejścia do scharakteryzowania endotypów opisujących stany obejmujące zarówno astmę, jak i CRS były dotychczas prawie nieopracowane.

   Na poziomie komórkowym i białkowym wydaje się, że wyższe stężenia swoistych dla enterotoksyny Staphylococcus IgE, całkowitych IgE i białka kationowego eozynofili w tkance polipów nosa są wskaźnikami wyższego ryzyka astmy. Ponadto zaobserwowano, że pacjenci z CRS i astmą eozynofilową (określoną wyłącznie na podstawie poziomu FeNO) wykazują dużą liczbę eozynofili w polipach nosa. Ta eozynofilia polipów nosa była związana z cięższym fenotypem astmy, jak również większymi polipami i znacznie wyższym odsetkiem nawrotów polipów nosa w porównaniu z pacjentami bez eozynofilii. Jednak do tej pory żadne badanie nie sprawdzało, czy profile zapalne w polipach i płucach chorych na astmę odpowiadają sobie i jak profile zapalne mogą się różnić u pacjentów cierpiących na astmę z polipami lub bez.

   Nowe terapie oparte na przeciwciałach ukierunkowane na mediatory odpowiedzi immunologicznej typu 2 stale pojawiają się jako nowe opcje leczenia pacjentów z ciężkimi przewlekłymi chorobami dróg oddechowych. Przeciwciała terapeutyczne ukierunkowane na szlaki, w których pośredniczą receptory IgE lub IL-4/IL-13, IL-5 lub IL-5, są obecnie zarejestrowane do leczenia astmy, ale w pewnym stopniu były również z powodzeniem stosowane w leczeniu CRSwNP. W związku z tym przeciwciała monoklonalne swoiste przeciwko IgE (omalizumab) i przeciw receptorowi IL4α (dupilumab) zostały niedawno zarejestrowane do leczenia odpowiednio polipów nosa i CRSwNP. Obecnie opracowywane są przeciwciała ukierunkowane na cząsteczki znajdujące się dalej w górę kaskady zapalnej, takie jak TSLP lub IL-33. Przeciwciała anty-TSLP dały pierwsze obiecujące wyniki w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów cierpiących na niekontrolowaną astmę. Pomimo ukierunkowania na szlaki molekularne zaangażowane w patogenezę obu chorób, niektóre przeciwciała monoklonalne, takie jak reslizumab, są skuteczne w leczeniu astmy, ale nie łagodzą znacząco polipowatości nosa. Co ciekawe, analiza odpowiedzi post-hoc wykazała, że ​​grupa pacjentów z wysokim wyjściowym poziomem IL-5 w wydzielinie z nosa poprawiła się po leczeniu reslizumabem, podczas gdy inne grupy pacjentów nie. Odkrycia te ilustrują pilną potrzebę lepszego zrozumienia patomechanizmu i potencjalnych powiązań leżących u podstaw obu chorób, aby wybrać odpowiednią terapię dla właściwego pacjenta.

2. Uzasadnienie badania Celem tego badania jest odkrycie mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw astmy T2-wysokiej z polipowatością nosa lub bez niej. Dlatego planujemy dokładnie zbadać pacjentów z astmą T2-wysoką z polipami nosa i bez polipowatości nosa na poziomie komórkowym i molekularnym i porównać ich z pacjentami cierpiącymi na polipy eozynofilowe przy braku astmy. Dogłębna analiza próbek z nosa, jamy ustnej i gardła oraz płuc dostarczy informacji na temat wzorców zapalnych na poziomie białka i mRNA, architektury tkanki komórkowej w różnych podtypach chorób, a także składu mikrobiomu. To badanie pilotażowe pomoże odkryć patomechanizmy leżące u podstaw tych chorób dróg oddechowych, a tym samym dostarczy uzasadnienia dla nowych podejść terapeutycznych, w tym leków biologicznych.
3. Cele studiów

W tym badaniu planujemy:

• ocenić profil stanu zapalnego w różnych odcinkach dróg oddechowych;
• ocenić endotyp i profil immunologiczny CRSwNP (w stosownych przypadkach);
• określenie składu mikrobiomu nosa, jamy ustnej i gardła oraz oskrzeli u pacjentów z astmą T2-wysoką zi bez CRSwNP, N-ERD w porównaniu z pacjentami z CRSwNP bez astmy