Posun směrem k precizní medicíně u nemocí spojených dýchacích cest: Odhalení zánětlivých vzorců u astmatických pacientů s nosními polypy nebo bez nich (PREMIUM)

1. Pozadí Jak astma, tak chronická rinosinusitida (CRS) jsou zánětlivé stavy dýchacích cest. Prevalence astmatu – s jeho hlavními příznaky sípání, dušnost, tlak na hrudi a kašel – v posledních desetiletích vzrostla nejen v průmyslových, ale také v rozvojových zemích. Například asi 8 % populace Spojených států a 8,2 % Evropanů je diagnostikováno s astmatem. Chronická rinosinusitida s (CRSwNP) a bez nosních polypů (CRSsNP) je onemocnění postihující až 16 % populace USA a 11 % evropské populace3. Obě nemoci, astma i CRS, mohou vážně zhoršit kvalitu života i produktivitu, a proto představují nesmírnou socioekonomickou zátěž.

   Přes rozlišení dýchacích cest v horních a dolních cestách dýchacích jsou obě části anatomicky a imunologicky příbuzné. To vedlo ke konceptu "onemocnění spojených dýchacích cest" za předpokladu, že horní a dolní cesty dýchací tvoří jeden orgán. V důsledku toho zánět v horní části postihuje dolní cesty dýchací a naopak. Tento koncept původně popsaný v souvislosti s alergickým respiračním onemocněním lze také rozšířit na souvislost mezi sinonazálními onemocněními a onemocněními dolních cest dýchacích. V souladu s tím byla v epidemiologických studiích jednoznačně prokázána souvislost mezi astmatem a prevalencí CRS: astmatem trpí asi 20 % pacientů s CRSsNP a asi 48 % pacientů s CRSwNP. Naopak nosní polypózu zjistíme u 19 až 25 % astmatiků. V případech těžkého astmatu dokonce až 54 % pacientů mělo v anamnéze nosní polypózu. Patofyziologický mechanismus, který je základem asociace astmatu a CRS, byl však dosud málo prozkoumán.

   Na základě převládajícího zánětlivého profilu lze astma rozdělit na endotypy T2-high a T2-low. Přibližně 60 % pacientů s těžkým astmatem tedy vykazuje T2-vysoký profil. Pokud jde o klasifikace CRS, obrázek se stává ještě složitějším. Fenotypově rozlišujeme CRSsNP a CRSwNP. Nicméně lze definovat až 10 různých endotypů CRS na základě různých různých zánětlivých markerů v nosních polypech nebo nosních sekretech. Přístupy k charakterizaci endotypů popisujících stavy zahrnující astma i CRS byly dosud sotva vytvořeny.

   Na buněčné a proteinové úrovni se zdá, že vyšší koncentrace Staphylococcus enterotoxin-specifického IgE, celkového IgE a eozinofilního kationtového proteinu ve tkáni nosních polypů jsou indikátory vyššího rizika astmatu. Dále bylo pozorováno, že pacienti s CRS a eozinofilním astmatem (stanoveno pouze podle hladin FeNO) vykazují vysoký počet eozinofilů v jejich nosních polypech. Tato eozinofilie nosních polypů byla spojena se závažnějším fenotypem astmatu, stejně jako s většími polypy a významně vyšší mírou recidivy nosních polypů ve srovnání s neeozinofilními pacienty. Dosud však žádná studie nezkoumala, zda si zánětlivé profily u polypů a astmatických plic odpovídají a jak se mohou lišit zánětlivé profily pacientů trpících astmatem s polypy nebo bez nich.

   Nové terapie založené na protilátkách zaměřené na mediátory imunitní odpovědi typu 2 se neustále objevují jako nové možnosti léčby pacientů se závažnými chronickými onemocněními dýchacích cest. Terapeutické protilátky zacílené na cesty zprostředkované receptory IgE nebo IL-4/IL-13, IL-5 nebo IL-5 jsou v současné době licencovány pro léčbu astmatu, ale do určité míry se také úspěšně používají k léčbě CRSwNP. V tomto ohledu byly nedávno schváleny pro léčbu nosních polypů a CRSwNP specifické monoklonální protilátky anti-IgE (omalizumab) a anti-IL4α receptor (dupilumab). Protilátky zacílené na molekuly dále upstream v zánětlivé kaskádě, jako je TSLP nebo IL-33, jsou v současné době ve vývoji. Anti-TSLP protilátky ukázaly první slibné výsledky v klinických studiích zahrnujících pacienty trpící nekontrolovaným astmatem. Navzdory zacílení na molekulární dráhy zapojené do patogeneze obou onemocnění jsou některé monoklonální protilátky, jako je reslizumab, účinné v léčbě astmatu, ale nedaří se jim významně zlepšit nosní polypózu. Je zajímavé, že post-hoc analýza respondérů ukázala, že skupina pacientů s vysokými výchozími hladinami IL-5 v nosní sekreci se po léčbě reslizumabem zlepšila, zatímco ostatní skupiny pacientů nikoli. Tato zjištění ilustrují naléhavou potřebu lépe porozumět patomechanismu a potenciálním souvislostem obou onemocnění, aby bylo možné zvolit správnou terapii pro správného pacienta.

2. Odůvodnění studie V této studii se snažíme odhalit patofyziologické mechanismy, které jsou základem astmatu s vysokým T2 astmatem s nosní polypózou nebo bez ní. Proto plánujeme důkladně vyšetřit pacienty s vysokým astmatem T2 s nosní polypózou i bez ní na buněčné a molekulární úrovni a porovnat je s pacienty trpícími eozinofilními polypy v nepřítomnosti astmatu. Hluboká analýza vzorků nosu, orofaryngu a plic poskytne informace o zánětlivých vzorcích na úrovni proteinů a mRNA, architektuře buněčné tkáně v různých podtypech onemocnění a také složení mikrobiomu. Tato pilotní studie pomůže odhalit základní patomechanismy těchto spojených onemocnění dýchacích cest, a proto poskytne zdůvodnění pro nové terapeutické přístupy včetně biologických.
3. Cíle studia

V této studii plánujeme:

• hodnotit zánětlivý profil v různých částech dýchacích cest;
• vyhodnotit endotyp a imunologický profil CRSwNP (pokud je to vhodné);
• určit složení mikrobiomu v nose, orofaryngu a průduškách u pacientů s vysokým astmatem T2 s a bez CRSwNP, N-ERD ve srovnání s pacienty s CRSwNP bez astmatu