Auf dem Weg zur Präzisionsmedizin bei United Airways Disease: Enträtselung von Entzündungsmustern bei Asthmatikern mit oder ohne Nasenpolypen (PREMIUM)

1. Hintergrund Sowohl Asthma als auch chronische Rhinosinusitis (CRS) sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege. Die Prävalenz von Asthma mit seinen Leitsymptomen Giemen, Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten ist in den vergangenen Jahrzehnten nicht nur in Industrie-, sondern auch in Entwicklungsländern gestiegen. Beispielsweise wird bei etwa 8 % der Bevölkerung der Vereinigten Staaten und 8,2 % der Europäer Asthma diagnostiziert. Chronische Rhinosinusitis mit (CRSwNP) und ohne Nasenpolypen (CRSsNP) ist eine Erkrankung, die bis zu 16 % bzw. 11 % der US-amerikanischen und europäischen Bevölkerung betrifft3. Beide Erkrankungen, Asthma und CRS, können sowohl die Lebensqualität als auch die Leistungsfähigkeit stark beeinträchtigen und verkörpern daher eine immense sozioökonomische Belastung.

   Trotz der Unterscheidung der Atemwege in obere und untere Atemwege sind beide Teile anatomisch und immunologisch verwandt. Daraus entstand das Konzept der „United Airway Diseases“, das davon ausgeht, dass obere und untere Atemwege ein einziges Organ bilden. Folglich wirkt sich eine Entzündung in den oberen Atemwegen auf die unteren Atemwege aus und umgekehrt. Dieses zunächst im Zusammenhang mit allergischen Atemwegserkrankungen beschriebene Konzept lässt sich auch auf den Zusammenhang zwischen sinunasalen und unteren Atemwegserkrankungen erweitern. Dementsprechend ist der Zusammenhang zwischen Asthma und CRS-Prävalenz in epidemiologischen Studien eindeutig belegt: Etwa 20 % der CRSsNP-Patienten und etwa 48 % der CRSwNP-Patienten leiden an Asthma. Umgekehrt wird eine Nasenpolyposis bei 19 bis 25 % der Asthmatiker festgestellt. Bei schwerem Asthma wurde sogar bei bis zu 54 % der Patienten eine Nasenpolyposis in der Vorgeschichte berichtet. Der pathophysiologische Mechanismus, der der Assoziation von Asthma und CRS zugrunde liegt, ist jedoch bisher nur unzureichend untersucht worden.

   Basierend auf dem vorherrschenden Entzündungsprofil kann Asthma in T2-hohe und T2-niedrige Endotypen unterteilt werden. Dabei weisen etwa 60 % der Patienten mit schwerem Asthma ein T2-High-Profil auf. Noch komplexer wird das Bild hinsichtlich der Klassifikationen von CRS. Phänotypisch unterscheiden wir zwischen CRSsNP und CRSwNP. Es können jedoch bis zu 10 verschiedene CRS-Endotypen basierend auf verschiedenen Entzündungsmarkern in Nasenpolypen oder Nasensekreten definiert werden. Ansätze zur Charakterisierung von Endotypen, die sowohl Asthma als auch CRS beschreiben, wurden bisher kaum unternommen.

   Auf Zell- und Proteinebene scheint es, dass höhere Konzentrationen von Staphylococcus-Enterotoxin-spezifischem IgE, Gesamt-IgE und eosinophilem kationischem Protein im Nasenpolypengewebe Indikatoren für ein höheres Asthmarisiko sind. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Patienten mit CRS und eosinophilem Asthma (nur durch FeNO-Spiegel bestimmt) eine hohe Anzahl von Eosinophilen in ihren Nasenpolypen aufweisen. Diese Nasenpolypen-Eosinophilie war mit einem schwereren Asthma-Phänotyp sowie größeren Polypen und einer signifikant höheren Nasenpolypen-Rezidivrate im Vergleich zu nicht-eosinophilen Patienten assoziiert. Bisher wurde jedoch in keiner Studie untersucht, ob Entzündungsprofile in Polypen und asthmatischen Lungen übereinstimmen und wie sich Entzündungsprofile von Asthmapatienten mit oder ohne Polypen unterscheiden können.

   Neuartige antikörperbasierte Therapien, die auf Mediatoren der Typ-2-Immunantwort abzielen, werden ständig als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit schweren chronischen Atemwegserkrankungen entwickelt. Therapeutische Antikörper, die auf IgE- oder IL-4/IL-13-, IL-5- oder IL-5-Rezeptor-vermittelte Signalwege abzielen, sind derzeit für die Behandlung von Asthma zugelassen, wurden aber in gewissem Umfang auch erfolgreich zur Behandlung von CRSwNP eingesetzt. In diesem Zusammenhang wurden kürzlich Anti-IgE- (Omalizumab) und Anti-IL4α-Rezeptor- (Dupilumab) spezifische monoklonale Antikörper für die Behandlung von Nasenpolypen bzw. CRSwNP zugelassen. Antikörper, die auf Moleküle weiter stromaufwärts in der Entzündungskaskade wie TSLP oder IL-33 abzielen, befinden sich derzeit in der Entwicklung. Anti-TSLP-Antikörper zeigten erste vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma. Obwohl sie auf molekulare Wege abzielen, die an der Pathogenese beider Krankheiten beteiligt sind, sind einige monoklonale Antikörper wie Reslizumab bei der Behandlung von Asthma wirksam, können jedoch die nasale Polyposis nicht signifikant verbessern. Interessanterweise zeigte eine Post-hoc-Responder-Analyse, dass sich die Patientengruppe mit hohen Ausgangs-IL-5-Spiegeln im Nasensekret nach der Behandlung mit Reslizumab besserte, während dies bei den anderen Patientengruppen nicht der Fall war. Diese Ergebnisse verdeutlichen die dringende Notwendigkeit, den Pathomechanismus und mögliche Verbindungen, die beiden Krankheiten zugrunde liegen, besser zu verstehen, um die richtige Therapie für den richtigen Patienten auszuwählen.

2. Begründung der Studie In dieser Studie zielen wir darauf ab, die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die T2-hohem Asthma mit oder ohne nasaler Polyposis zugrunde liegen. Daher planen wir, T2-hohe Asthmatiker mit und ohne Nasenpolyposis auf zellulärer und molekularer Ebene gründlich zu untersuchen und sie mit Patienten zu vergleichen, die an eosinophilen Polypen ohne Asthma leiden. Eine gründliche Analyse von Nasen-, Oropharynx- und Lungenproben wird Informationen über Entzündungsmuster auf Protein- und mRNA-Ebene, die Zellgewebearchitektur in den verschiedenen Krankheitssubtypen sowie die Zusammensetzung des Mikrobioms liefern. Diese Pilotstudie wird dazu beitragen, die zugrunde liegenden Pathomechanismen dieser Atemwegserkrankungen aufzudecken und damit eine Begründung für neue Therapieansätze einschließlich Biologika liefern.
3. Lernziele

In dieser Studie planen wir:

• Bewertung des Entzündungsprofils in verschiedenen Abschnitten der Atemwege;
• Bewertung des Endotyps und des immunologischen Profils von CRSwNP (falls zutreffend);
• Bestimmung der Mikrobiomzusammensetzung in Nase, Oropharynx und Bronchien bei T2-hohen Asthmatikern mit und ohne CRSwNP, N-ERD im Vergleich zu Patienten mit CRSwNP ohne Asthma