ユナイテッド航空病における精密医療への移行: 鼻ポリープの有無にかかわらず喘息患者の炎症パターンの解明 (PREMIUM)

1. 背景 喘息と慢性副鼻腔炎 (CRS) はどちらも気道の炎症状態です。 主要な症状である喘鳴、息切れ、胸の圧迫感、および咳を伴う喘息の有病率は、工業国だけでなく発展途上国でも過去数十年にわたって上昇しています。 たとえば、米国の人口の約 8% とヨーロッパ人の 8.2% が喘息と診断されています。 鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎 (CRSwNP) および鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎 (CRSsNP) は、米国およびヨーロッパの人口のそれぞれ最大 16% および 11% に影響を与える状態です 3。 喘息とCRSの両方の疾患は、生活の質と生産性を著しく損なう可能性があるため、社会経済的に大きな負担となります。

   上気道と下気道の気道の違いにもかかわらず、両方の部分は解剖学的および免疫学的に関連しています。 これが、上気道と下気道が一つの臓器であると仮定した「統合気道疾患」の概念につながりました。 その結果、上気道の炎症は下気道に影響を及ぼし、逆もまた同様です。 アレルギー性呼吸器疾患の文脈で最初に説明されたこの概念は、副鼻腔疾患と下気道疾患との関連にも拡張できます。 したがって、喘息と CRS 有病率の関連性は、疫学研究で明確に示されています。CRSsNP 患者の約 20% と CRSwNP 患者の約 48% が喘息に苦しんでいます。 逆に、鼻ポリポーシスは喘息患者の 19 ～ 25% で検出されます。 重度の喘息の場合、最大 54% の患者に鼻ポリポーシスの病歴があると報告されています。 ただし、喘息と CRS の関連付けの根底にある病態生理学的メカニズムは、これまで十分に調査されていません。

   優勢な炎症プロファイルに基づいて、喘息は T2 高エンドタイプと T2 低エンドタイプに分けることができます。 これにより、重度の喘息患者の約 60% が T2-high プロファイルを示します。 CRS の分類に関しては、全体像がさらに複雑になっています。 表現型では、CRSsNP と CRSwNP を区別します。 ただし、CRS の最大 10 の異なるエンドタイプは、鼻ポリープまたは鼻分泌物のさまざまな炎症マーカーに基づいて定義できます。 喘息と CRS の両方を含む状態を記述するエンドタイプを特徴付けるアプローチは、これまでほとんど行われていません。

   細胞およびタンパク質レベルでは、鼻ポリープ組織中のブドウ球菌エンテロトキシン特異的 IgE、総 IgE、および好酸球陽イオン性タンパク質の濃度が高いほど、喘息のリスクが高いことを示しているようです。 さらに、ＣＲＳおよび好酸球性喘息（ＦｅＮＯレベルのみによって決定される）を有する患者は、鼻ポリープに多数の好酸球を示すことが観察された。 この鼻ポリープ好酸球増加症は、非好酸球性患者と比較して、より深刻な喘息表現型、より大きなポリープ、および有意に高い鼻ポリープ再発率と関連していました。 しかし、これまでのところ、ポリープと喘息肺の炎症プロファイルが対応するかどうか、およびポリープの有無にかかわらず喘息に苦しむ患者の炎症プロファイルがどのように異なるかを調査した研究はありません.

   2 型免疫応答のメディエーターを標的とする新しい抗体ベースの治療法は、重度の慢性気道疾患患者の新しい治療オプションとして常に出現しています。 IgE または IL-4/IL-13、IL-5、または IL-5 受容体を介した経路を標的とする治療用抗体は、現在喘息の治療に認可されていますが、CRSwNP の治療にもある程度使用されています。 この点で、抗 IgE (オマリズマブ) および抗 IL4α 受容体 (デュピルマブ) 特異的モノクローナル抗体は、最近、それぞれ鼻ポリープおよび CRSwNP の治療用に認可されました。 TSLP や IL-33 など、炎症カスケードのさらに上流の分子を標的とする抗体が現在開発中です。 抗 TSLP 抗体は、コントロール不良の喘息患者を含む臨床試験で最初の有望な結果を示しました。 両方の疾患の病因に関与する分子経路を標的にしているにもかかわらず、レスリズマブなどの一部のモノクローナル抗体は喘息の治療に有効ですが、鼻ポリポーシスを大幅に改善することはできません。 興味深いことに、事後レスポンダー分析では、鼻分泌物中のベースライン IL-5 レベルが高い患者群は、レスリズマブ治療で改善したが、他の患者群では改善しなかったことが示されました。 これらの調査結果は、適切な患者に適切な治療法を選択するために、両方の疾患の根底にある病態機序と潜在的な関連性をよりよく理解することが緊急に必要であることを示しています。

2. 研究の根拠 この研究では、鼻ポリポーシスの有無にかかわらず、T2 高喘息の根底にある病態生理学的メカニズムを解明することを目指しています。 したがって、細胞および分子レベルで鼻ポリポーシスの有無にかかわらずT2-high喘息患者を徹底的に調べ、喘息のない好酸球性ポリープに苦しんでいる患者と比較する予定です. 鼻、中咽頭、および肺のサンプルの詳細な分析により、タンパク質およびmRNAレベルでの炎症パターン、さまざまな疾患サブタイプの細胞組織構造、およびマイクロバイオーム組成に関する情報が得られます。 このパイロット研究は、これらの統合された気道疾患の根底にある病態機序を解明するのに役立ち、したがって、生物学的製剤を含む新しい治療法の理論的根拠を提供します。
3. 研究目的

この調査では、次のことを計画しています。

• 気道のさまざまなセクションで炎症プロファイルを評価します。
• CRSwNP のエンドタイプおよび免疫学的プロファイルを評価する (該当する場合)。
• CRSwNPの有無にかかわらずT2-high喘息患者の鼻、中咽頭、および気管支のマイクロバイオーム組成を決定し、喘息の非存在下でCRSwNPを有する患者と比較してN-ERD