Elmozdulás a precíziós orvoslás felé a United Airways-betegségben: A gyulladásos minták feloldása orrpolipokkal rendelkező vagy anélküli asztmás betegeknél (PREMIUM)

1. Háttér Mind az asztma, mind a krónikus rhinosinusitis (CRS) a légutak gyulladásos állapota. Az asztma prevalenciája – melynek fő tünetei: sípoló légzés, légszomj, mellkasi szorító érzés és köhögés – az elmúlt évtizedekben nemcsak az ipari, hanem a fejlődő országokban is megemelkedett. Például az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 8%-ánál és az európaiak 8,2%-ánál diagnosztizálnak asztmát. A krónikus rhinosinusitis (CRSwNP) és orrpolipok nélkül (CRSsNP) olyan állapot, amely az Egyesült Államok és az európai lakosság 16%-át, illetve 11%-át érinti3. Mindkét betegség, az asztma és a CRS súlyosan ronthatja az életminőséget és a termelékenységet, és ezért hatalmas társadalmi-gazdasági terhet jelentenek.

   A felső és alsó légutak légúti megkülönböztetése ellenére mindkét rész anatómiailag és immunológiailag rokon. Ez vezetett az "Egyesült légúti betegségek" koncepciójához, amely feltételezi, hogy a felső és alsó légutak egyetlen szervet alkotnak. Következésképpen a felső gyulladás az alsó légutakat érinti, és fordítva. Ez az eredetileg az allergiás légúti megbetegedéssel összefüggésben leírt koncepció kiterjeszthető a szinonasalis és az alsó légúti betegségek közötti kapcsolatra is. Ennek megfelelően az asztma és a CRS prevalencia közötti összefüggést egyértelműen kimutatták epidemiológiai vizsgálatok: a CRSsNP-s betegek körülbelül 20%-a és a CRSwNP-s betegek körülbelül 48%-a szenved asztmában. Ezzel szemben az orrpolipózist az asztmás betegek 19-25%-ánál észlelik. Súlyos asztma esetén a betegek akár 54%-ánál is szerepelt orrpolipózis. Az asztma és a CRS összefüggésének hátterében álló patofiziológiai mechanizmust azonban eddig kevéssé vizsgálták.

   Az uralkodó gyulladásos profil alapján az asztma T2-magas és T2-alacsony endotípusokra osztható. Így a súlyos asztmás betegek körülbelül 60%-a magas T2-profilt mutat. A kép egyre összetettebb a CRS besorolása tekintetében. Fenotípusosan megkülönböztetünk CRSsNP és CRSwNP között. Azonban a CRS akár 10 különböző endotípusa is meghatározható az orrpolipokban vagy orrváladékban lévő különböző gyulladásos markerek alapján. Az asztmát és a CRS-t egyaránt érintő állapotokat egyaránt leíró endotípusok jellemzésére szolgáló megközelítések eddig alig készültek.

   Sejt- és fehérjeszinten úgy tűnik, hogy a Staphylococcus enterotoxin-specifikus IgE, teljes IgE és eozinofil kationos fehérje magasabb koncentrációja az orrpolipszövetben az asztma magasabb kockázatának mutatója. Megfigyelték továbbá, hogy a CRS-ben és eozinofil asztmában szenvedő betegek (csak a FeNO-szintek alapján) nagyszámú eozinofilt mutatnak az orrpolipjukban. Ez az orrpolip eozinofília súlyosabb asztma fenotípussal, nagyobb polipokkal és szignifikánsan magasabb orrpolip kiújulási rátával társult a nem eozinofil betegekhez képest. Mindeddig azonban egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy a polipok és az asztmás tüdő gyulladásos profilja megegyezik-e, és hogyan különbözhet a polipokkal vagy anélkül szenvedő asztmában szenvedő betegek gyulladásos profilja.

   A 2-es típusú immunválasz mediátorait célzó új antitest-alapú terápiák folyamatosan új kezelési lehetőségekként jelennek meg súlyos krónikus légúti betegségben szenvedő betegek számára. Az IgE vagy IL-4/IL-13, IL-5 vagy IL-5 receptor által közvetített útvonalakat célzó terápiás antitestek jelenleg engedélyezettek az asztma kezelésére, de bizonyos mértékig sikeresen alkalmazták a CRSwNP kezelésére is. Ebben a tekintetben az anti-IgE (omalizumab) és az anti-IL4α receptor (dupilumab) specifikus monoklonális antitesteket a közelmúltban engedélyezték orrpolipok, illetve CRSwNP kezelésére. Jelenleg fejlesztés alatt állnak az olyan antitestek, amelyek a gyulladásos kaszkádban magasabban lévő molekulákat céloznak meg, mint például a TSLP vagy az IL-33. Az anti-TSLP antitestek első ígéretes eredményeket mutattak a nem kontrollált asztmában szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során. Annak ellenére, hogy mindkét betegség patogenezisében szerepet játszó molekuláris útvonalakat célozzák meg, egyes monoklonális antitestek, például a reslizumab hatékonyak az asztma kezelésében, de nem javítják jelentősen az orrpolipózist. Érdekes módon egy post-hoc válaszadó elemzés kimutatta, hogy az orrváladékban magas kiindulási IL-5-szinttel rendelkező betegek csoportja javult a reslizumab-kezelés hatására, míg a többi betegcsoport nem. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy sürgető szükség van a két betegség patomechanizmusának és lehetséges összefüggéseinek jobb megértésére, hogy a megfelelő terápiát válasszuk ki a megfelelő beteg számára.

2. A vizsgálat indoklása Ebben a tanulmányban arra törekszünk, hogy feltárjuk azokat a patofiziológiai mechanizmusokat, amelyek az orrpolipózissal járó vagy anélküli magas T2-szintű asztmában állnak. Ezért tervezzük a T2 magas asztmás betegek sejt- és molekuláris szintű alapos vizsgálatát, és összehasonlítjuk őket asztma hiányában eozinofil polipokban szenvedő betegekkel. Az orr-, oropharynx- és tüdőminták mélyreható elemzése információkat szolgáltat a fehérje- és mRNS-szintű gyulladásos mintákról, a különböző betegségek altípusainak sejtszöveti felépítéséről, valamint a mikrobiom összetételéről. Ez a kísérleti tanulmány segíteni fog ezen egyesült légúti betegségek mögött meghúzódó patomechanizmusok feltárásában, és ezért alapot szolgáltat új terápiás megközelítésekhez, beleértve a biológiai terápiát is.
3. Tanulmányi célok

Ebben a tanulmányban a következőket tervezzük:

• értékelje a gyulladásos profilt a légutak különböző szakaszaiban;
• értékelje a CRSwNP endotípusát és immunológiai profilját (adott esetben);
• meghatározza a mikrobiom összetételét az orrban, a oropharynxben és a hörgőkben CRSwNP-vel, N-ERD-vel rendelkező és nem T2-es asztmás betegeknél, összehasonlítva a CRSwNP-ben szenvedő betegekkel asztma hiányában