Vers une médecine de précision dans la United Airways Disease : démêler les schémas inflammatoires chez les patients asthmatiques avec ou sans polypes nasaux (PREMIUM)

1. Contexte L'asthme et la rhinosinusite chronique (SRC) sont des affections inflammatoires des voies respiratoires. La prévalence de l'asthme - avec ses symptômes cardinaux respiration sifflante, essoufflement, oppression thoracique et toux - a augmenté au cours des dernières décennies non seulement dans les pays industriels mais aussi dans les pays en développement. Par exemple, environ 8 % de la population des États-Unis et 8,2 % des Européens reçoivent un diagnostic d'asthme. La rhinosinusite chronique avec (CRSwNP) et sans polypes nasaux (CRSsNP) est une affection affectant jusqu'à 16 % et 11 % de la population américaine et européenne, respectivement3. Les deux maladies, l'asthme et le SRC, peuvent gravement nuire à la qualité de vie ainsi qu'à la productivité et représentent donc un immense fardeau socio-économique.

   Malgré la distinction des voies respiratoires dans les voies respiratoires supérieures et inférieures, les deux parties sont anatomiquement et immunologiquement liées. Cela a conduit au concept de "maladies des voies respiratoires unies" en supposant que les voies respiratoires supérieures et inférieures forment un seul organe. Par conséquent, l'inflammation dans la partie supérieure affecte les voies respiratoires inférieures et vice versa. Ce concept initialement décrit dans le cadre des maladies respiratoires allergiques peut également être étendu au lien entre les maladies naso-sinusiennes et les maladies des voies respiratoires inférieures. Ainsi, l'association entre l'asthme et la prévalence du SRC a été clairement démontrée dans les études épidémiologiques : environ 20 % des patients CRSsNP et environ 48 % des patients CRSwNP souffrent d'asthme. A l'inverse, la polypose nasale est détectée chez 19 à 25 % des asthmatiques. Dans les cas d'asthme sévère, même jusqu'à 54 % des patients auraient des antécédents de polypose nasale. Cependant, le mécanisme physiopathologique sous-jacent à l'association de l'asthme et du SRC a été peu étudié jusqu'à présent.

   Sur la base du profil inflammatoire prédominant, l'asthme peut être séparé en endotypes T2-haut et T2-bas. Ainsi, environ 60 % des asthmatiques sévères présentent un profil T2 élevé. Le tableau devient encore plus complexe en ce qui concerne les classifications des SIR. Phénotypiquement, nous distinguons CRSsNP et CRSwNP. Cependant, jusqu'à 10 endotypes différents de SRC peuvent être définis sur la base de divers marqueurs inflammatoires différents dans les polypes nasaux ou les sécrétions nasales. Les approches pour caractériser les endotypes décrivant des conditions impliquant à la fois l'asthme et le SRC ont à peine été faites jusqu'à présent.

   Au niveau cellulaire et protéique, il semble que des concentrations plus élevées d'IgE spécifiques de l'entérotoxine de Staphylococcus, d'IgE totales et de protéine cationique des éosinophiles dans le tissu des polypes nasaux soient des indicateurs d'un risque plus élevé d'asthme. En outre, il a été observé que les patients atteints de SRC et d'asthme éosinophile (tel que déterminé uniquement par les niveaux de FeNO) présentent un nombre élevé d'éosinophiles dans leurs polypes nasaux. Ce polype éosinophile nasal était associé à un phénotype d'asthme plus sévère ainsi qu'à des polypes plus gros et à un taux de récidive de polypes nasaux significativement plus élevé par rapport aux patients non éosinophiles. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude n'a examiné si les profils inflammatoires des polypes et des poumons asthmatiques correspondent et comment les profils inflammatoires des patients souffrant d'asthme avec ou sans polypes peuvent différer.

   De nouvelles thérapies à base d'anticorps ciblant les médiateurs de la réponse immunitaire de type 2 apparaissent constamment comme de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de maladies chroniques graves des voies respiratoires. Les anticorps thérapeutiques ciblant les voies médiées par les récepteurs IgE ou IL-4/IL-13, IL-5 ou IL-5 sont actuellement homologués pour le traitement de l'asthme, mais ont également été utilisés avec succès pour traiter la CRSwNP dans une certaine mesure. À cet égard, des anticorps monoclonaux spécifiques anti-IgE (omalizumab) et anti-récepteur IL4α (dupilumab) ont récemment été homologués pour le traitement des polypes nasaux et du CRSwNP respectivement. Des anticorps ciblant des molécules plus en amont dans la cascade inflammatoire comme la TSLP ou l'IL-33 sont actuellement en cours de développement. Les anticorps anti-TSLP ont montré des premiers résultats prometteurs dans des essais cliniques incluant des patients souffrant d'asthme non contrôlé. Malgré le ciblage des voies moléculaires impliquées dans la pathogenèse des deux maladies, certains anticorps monoclonaux tels que le reslizumab sont efficaces dans le traitement de l'asthme mais ne parviennent pas à améliorer de manière significative la polypose nasale. Fait intéressant, une analyse post-hoc des répondeurs a montré que le groupe de patients présentant des niveaux de base élevés d'IL-5 dans les sécrétions nasales s'améliorait après le traitement au reslizumab, contrairement aux autres groupes de patients. Ces résultats illustrent le besoin urgent de mieux comprendre le mécanisme pathologique et les liens potentiels sous-jacents aux deux maladies afin de choisir le bon traitement pour le bon patient.

2. Justification de l'étude Dans cette étude, nous visons à démêler les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'asthme à T2 élevé avec ou sans polypose nasale. Par conséquent, nous prévoyons d'examiner en profondeur les patients asthmatiques à T2 élevé avec et sans polypose nasale au niveau cellulaire et moléculaire et de les comparer aux patients souffrant de polypes éosinophiles en l'absence d'asthme. Une analyse approfondie des échantillons de nez, d'oropharynx et de poumons fournira des informations sur les schémas inflammatoires au niveau des protéines et de l'ARNm, l'architecture des tissus cellulaires dans les différents sous-types de maladies ainsi que la composition du microbiome. Cette étude pilote aidera à démêler les pathomécanismes sous-jacents dans ces maladies des voies respiratoires unies et, par conséquent, fournira une justification pour de nouvelles approches thérapeutiques, y compris les produits biologiques.
3. Objectifs de l'étude

Dans cette étude nous prévoyons de :

• évaluer le profil inflammatoire dans différentes sections des voies respiratoires ;
• évaluer l'endotype et le profil immunologique de CRSwNP (le cas échéant);
• déterminer la composition du microbiome dans le nez, l'oropharynx et les bronches chez les patients asthmatiques à T2 élevé avec et sans CRSwNP, N-ERD par rapport aux patients atteints de CRSwNP en l'absence d'asthme