Op weg naar precisiegeneeskunde bij de ziekte van United Airways: Ontrafelen van ontstekingspatronen bij astmapatiënten met of zonder neuspoliepen (PREMIUM)

1. Achtergrond Zowel astma als chronische rhinosinusitis (CRS) zijn ontstekingsaandoeningen van de luchtwegen. De prevalentie van astma - met als hoofdsymptomen piepende ademhaling, kortademigheid, benauwdheid op de borst en hoesten - is de afgelopen decennia gestegen, niet alleen in industriële landen maar ook in ontwikkelingslanden. Zo wordt bijvoorbeeld bij ongeveer 8% van de Amerikaanse bevolking en bij 8,2% van de Europeanen de diagnose astma gesteld. Chronische rhinosinusitis met (CRSwNP) en zonder neuspoliepen (CRSsNP) is een aandoening die tot respectievelijk 16% en 11% van de Amerikaanse en Europese bevolking treft3. Beide ziekten, astma en CRS, kunnen zowel de levenskwaliteit als de productiviteit ernstig aantasten en vormen daarom een ​​enorme sociaaleconomische last.

   Ondanks het onderscheid van de luchtwegen in de bovenste en onderste luchtwegen, zijn beide delen anatomisch en immunologisch verwant. Dit leidde tot het concept van "Verenigde luchtwegaandoeningen", ervan uitgaande dat de bovenste en onderste luchtwegen één enkel orgaan vormen. Bijgevolg beïnvloedt een ontsteking in de bovenste luchtwegen de onderste luchtwegen en vice versa. Dit concept dat aanvankelijk werd beschreven in de context van allergische luchtwegaandoeningen, kan ook worden uitgebreid tot het verband tussen sinonasale en lagere luchtwegaandoeningen. Dienovereenkomstig is het verband tussen astma en CRS-prevalentie ondubbelzinnig aangetoond in epidemiologische studies: ongeveer 20% van de CRSsNP-patiënten en ongeveer 48% van de CRSwNP-patiënten lijden aan astma. Omgekeerd wordt neuspoliepen gedetecteerd bij 19 tot 25% van de astmapatiënten. In gevallen van ernstig astma werd gemeld dat zelfs tot 54% van de patiënten een voorgeschiedenis van neuspoliepen had. Het pathofysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan de associatie van astma en CRS is tot nu toe echter slecht onderzocht.

   Op basis van het overheersende ontstekingsprofiel kan astma worden onderscheiden in T2-hoog en T2-laag endotypes. Daarbij vertoont ongeveer 60% van de ernstige astmapatiënten een T2-hoog profiel. Het beeld wordt nog ingewikkelder wat betreft classificaties van CRS. Fenotypisch maken we onderscheid tussen CRSsNP en CRSwNP. Er kunnen echter maximaal 10 verschillende endotypes van CRS worden gedefinieerd op basis van verschillende ontstekingsmarkers in neuspoliepen of neusafscheidingen. Benaderingen om endotypes te karakteriseren die aandoeningen beschrijven waarbij zowel astma als CRS betrokken zijn, zijn tot nu toe nauwelijks gemaakt.

   Op cellulair en eiwitniveau lijkt het erop dat hogere concentraties van Staphylococcus enterotoxine-specifiek IgE, totaal IgE en eosinofiel kationisch eiwit in neuspoliepenweefsel indicatoren zijn voor een hoger risico op astma. Verder werd waargenomen dat patiënten met CRS en eosinofiele astma (zoals alleen bepaald door FeNO-waarden) een hoog aantal eosinofielen in hun neuspoliepen vertonen. Deze eosinofilie van de neuspoliepen ging gepaard met een ernstiger astmafenotype, grotere poliepen en een significant hoger aantal herhalingen van neuspoliepen in vergelijking met niet-eosinofiele patiënten. Tot nu toe is echter in geen enkele studie onderzocht of ontstekingsprofielen in poliepen en astmatische longen overeenkomen en hoe ontstekingsprofielen van patiënten met astma met of zonder poliepen kunnen verschillen.

   Nieuwe op antilichamen gebaseerde therapieën gericht op mediatoren van type 2 immuunrespons komen voortdurend naar voren als nieuwe behandelingsopties voor patiënten met ernstige chronische luchtwegaandoeningen. Therapeutische antilichamen gericht tegen IgE of IL-4/IL-13, IL-5 of IL-5-receptor-gemedieerde routes zijn momenteel goedgekeurd voor de behandeling van astma, maar zijn ook met succes gebruikt om CRSwNP tot op zekere hoogte te behandelen. In dit verband zijn recentelijk anti-IgE (omalizumab) en anti-IL4α-receptor (dupilumab) specifieke monoklonale antilichamen goedgekeurd voor de behandeling van respectievelijk neuspoliepen en CRSwNP. Antilichamen gericht op moleculen verder stroomopwaarts in de ontstekingscascade, zoals TSLP of IL-33, zijn momenteel in ontwikkeling. Anti-TSLP-antilichamen lieten de eerste veelbelovende resultaten zien in klinische onderzoeken bij patiënten met ongecontroleerd astma. Ondanks het feit dat ze zich richten op moleculaire routes die betrokken zijn bij de pathogenese van beide ziekten, zijn sommige monoklonale antilichamen, zoals reslizumab, effectief bij de behandeling van astma, maar slagen ze er niet in om neuspoliepen significant te verbeteren. Interessant is dat een post-hoc responderanalyse aantoonde dat de groep patiënten met hoge baseline IL-5-spiegels in nasale secreties verbeterde na behandeling met reslizumab, terwijl de andere patiëntengroepen dat niet deden. Deze bevindingen illustreren de dringende noodzaak om het pathomechanisme en de mogelijke verbanden die ten grondslag liggen aan beide ziekten beter te begrijpen om de juiste therapie voor de juiste patiënt te kunnen kiezen.

2. Onderzoeksmotivatie In deze studie willen we de pathofysiologische mechanismen ontrafelen die ten grondslag liggen aan T2-hoog astma met of zonder neuspoliepen. Daarom zijn we van plan T2-hoge astmapatiënten met en zonder neuspoliepen grondig te onderzoeken op cellulair en moleculair niveau en ze te vergelijken met patiënten die lijden aan eosinofiele poliepen in afwezigheid van astma. Diepgaande analyse van neus-, orofarynx- en longmonsters zal informatie opleveren over ontstekingspatronen op eiwit- en mRNA-niveau, cellulaire weefselarchitectuur in de verschillende ziektesubtypes en de samenstelling van het microbioom. Deze pilootstudie zal helpen om onderliggende pathomechanismen in deze verenigde luchtwegaandoeningen te ontrafelen en daarom een ​​grondgedachte bieden voor nieuwe therapiebenaderingen, waaronder biologische therapieën.
3. Studie doelstellingen

In deze studie zijn we van plan om:

• evalueer het ontstekingsprofiel in verschillende delen van de luchtwegen;
• evalueer het endotype en immunologisch profiel van CRSwNP (indien van toepassing);
• bepalen van de samenstelling van het microbioom in neus, orofarynx en bronchiën bij T2-hoge astmapatiënten met en zonder CRSwNP, N-ERD in vergelijking met patiënten met CRSwNP zonder astma