Rumo à medicina de precisão na doença das vias aéreas unidas: revelando padrões inflamatórios em pacientes asmáticos com ou sem pólipos nasais (PREMIUM)

1. Contexto Tanto a asma quanto a rinossinusite crônica (RSC) são condições inflamatórias das vias aéreas. A prevalência da asma - com seus sintomas cardinais: pieira, falta de ar, aperto no peito e tosse - aumentou nas últimas décadas não apenas nos países industrializados, mas também nos países em desenvolvimento. Por exemplo, cerca de 8% da população dos Estados Unidos e 8,2% dos europeus são diagnosticados com asma. A rinossinusite crônica com (RSCcPN) e sem pólipos nasais (RSCsPN) é uma condição que afeta até 16% e 11% da população dos Estados Unidos e da Europa, respectivamente3. Ambas as doenças, asma e SRC, podem prejudicar gravemente a qualidade de vida, bem como a produtividade e, portanto, representam um imenso fardo socioeconômico.

   Apesar da distinção do trato respiratório em vias aéreas superiores e inferiores, ambas as partes estão anatômica e imunologicamente relacionadas. Isso levou ao conceito de "doenças das vias aéreas unidas", assumindo que as vias aéreas superiores e inferiores formam um único órgão. Consequentemente, a inflamação na parte superior afeta o trato respiratório inferior e vice-versa. Este conceito inicialmente descrito no contexto das doenças respiratórias alérgicas também pode ser estendido para a ligação entre doenças nasossinusais e das vias aéreas inferiores. Assim, a associação entre asma e prevalência de RSC tem sido demonstrada de forma inequívoca em estudos epidemiológicos: cerca de 20% dos pacientes com RSCsPN e cerca de 48% dos pacientes com RSCcPN sofrem de asma. Por outro lado, a polipose nasal é detectada em 19 a 25% dos asmáticos. Em casos de asma grave, até 54% dos pacientes relataram ter história de polipose nasal. No entanto, o mecanismo fisiopatológico subjacente à associação de asma e RSC foi pouco investigado até o momento.

   Com base no perfil inflamatório predominante, a asma pode ser separada em endotipos T2-alto e T2-baixo. Assim, cerca de 60% dos pacientes com asma grave apresentam um perfil T2 alto. O quadro torna-se ainda mais complexo em relação às classificações da SRC. Fenotipicamente distinguimos entre CRSsNP e CRSwNP. No entanto, até 10 diferentes endótipos de RSC podem ser definidos com base em vários marcadores inflamatórios diferentes em pólipos nasais ou secreções nasais. Abordagens para caracterizar endotipos que descrevem condições envolvendo asma e SRC quase não foram feitas até agora.

   A nível celular e proteico, parece que concentrações mais elevadas de IgE específica para enterotoxina de Staphylococcus, IgE total e proteína catiónica de eosinófilos no tecido dos pólipos nasais são indicadores de um maior risco de asma. Além disso, observou-se que pacientes com RSC e asma eosinofílica (determinada apenas pelos níveis de FeNO) apresentam elevado número de eosinófilos em seus pólipos nasais. Essa eosinofilia de pólipos nasais foi associada a um fenótipo de asma mais grave, bem como a pólipos maiores e a uma taxa de recorrência de pólipos nasais significativamente maior em comparação com pacientes não eosinofílicos. No entanto, até o momento, nenhum estudo investigou se os perfis inflamatórios em pólipos e pulmões asmáticos correspondem e como os perfis inflamatórios de pacientes com asma com ou sem pólipos podem diferir.

   Novas terapias baseadas em anticorpos visando mediadores da resposta imune tipo 2 estão constantemente surgindo como novas opções de tratamento para pacientes com doenças crônicas graves das vias aéreas. Anticorpos terapêuticos direcionados às vias mediadas pelos receptores IgE ou IL-4/IL-13, IL-5 ou IL-5 estão atualmente licenciados para o tratamento da asma, mas também têm sido usados ​​com sucesso para tratar a RSCcNP até certo ponto. A este respeito, anticorpos monoclonais específicos anti-IgE (omalizumabe) e anti-receptor IL4α (dupilumabe) foram recentemente licenciados para o tratamento de pólipos nasais e RSCcPN, respectivamente. Anticorpos direcionados a moléculas mais a montante na cascata inflamatória, como TSLP ou IL-33, estão atualmente em desenvolvimento. Os anticorpos anti-TSLP mostraram os primeiros resultados promissores em ensaios clínicos, incluindo pacientes que sofrem de asma não controlada. Apesar de visar as vias moleculares envolvidas na patogênese de ambas as doenças, alguns anticorpos monoclonais, como o reslizumabe, são eficazes no tratamento da asma, mas falham em melhorar significativamente a polipose nasal. Curiosamente, uma análise de resposta post-hoc mostrou que o grupo de pacientes com altos níveis basais de IL-5 nas secreções nasais melhorou com o tratamento com reslizumabe, enquanto os outros grupos de pacientes não. Esses achados ilustram a necessidade urgente de entender melhor o patomecanismo e as possíveis ligações subjacentes a ambas as doenças, a fim de escolher a terapia certa para o paciente certo.

2. Justificativa do estudo Neste estudo, pretendemos desvendar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à asma T2 alta com ou sem polipose nasal. Portanto, planejamos examinar minuciosamente pacientes asmáticos com T2 alto com e sem polipose nasal em nível celular e molecular e compará-los com pacientes que sofrem de pólipos eosinofílicos na ausência de asma. A análise profunda de amostras de nariz, orofaringe e pulmão fornecerá informações sobre padrões inflamatórios no nível de proteína e mRNA, arquitetura de tecido celular nos diferentes subtipos de doenças, bem como composição do microbioma. Este estudo piloto ajudará a desvendar os patomecanismos subjacentes nessas doenças das vias aéreas unidas e, portanto, fornecer uma justificativa para novas abordagens terapêuticas, incluindo produtos biológicos.
3. Objetivos do estudo

Neste estudo pretendemos:

• avaliar o perfil inflamatório em diferentes seções das vias aéreas;
• avaliar o endotipo e o perfil imunológico da RSCcPN (quando aplicável);
• determinar a composição do microbioma no nariz, orofaringe e brônquios em pacientes asmáticos T2-alto com e sem RSCcPN, N-ERD em comparação com pacientes com RSCcPN na ausência de asma