Bevægelse mod præcisionsmedicin i United Airways sygdom: Optrævling af inflammatoriske mønstre hos astmatiske patienter med eller uden næsepolypper (PREMIUM)

1. Baggrund Både astma og kronisk rhinosinusitis (CRS) er betændelsestilstande i luftvejene. Forekomsten af ​​astma - med dens kardinalsymptomer, hvæsende vejrtrækning, åndenød, trykken for brystet og hoste - er steget i løbet af de seneste årtier, ikke kun i industrilandene, men også i udviklingslandene. For eksempel er omkring 8 % af USAs befolkning og 8,2 % af europæerne diagnosticeret med astma. Kronisk rhinosinusitis med (CRSwNP) og uden næsepolypper (CRSsNP) er en tilstand, der rammer henholdsvis op til 16 % og 11 % af den amerikanske og europæiske befolkning3. Begge sygdomme, astma og CRS, kan alvorligt forringe livskvaliteten såvel som produktiviteten og udgør derfor en enorm socioøkonomisk byrde.

   På trods af skelnen mellem luftvejene i de øvre og nedre luftveje er begge dele anatomisk og immunologisk relaterede. Dette førte til, at konceptet "Forenede luftvejssygdomme" antog, at øvre og nedre luftveje danner et enkelt organ. Følgelig påvirker betændelse i det øvre de nedre luftveje og omvendt. Dette koncept, der oprindeligt blev beskrevet i forbindelse med allergisk luftvejssygdom, kan også udvides til at omfatte forbindelsen mellem sinonasale og nedre luftvejssygdomme. Derfor er sammenhængen mellem astma og CRS-prævalens blevet utvetydigt vist i epidemiologiske undersøgelser: omkring 20 % af CRSsNP-patienter og omkring 48 % af CRSwNP-patienter lider af astma. Omvendt påvises nasal polypose hos 19 til 25 % af astmatikere. I tilfælde af svær astma blev selv op til 54 % af patienterne rapporteret at have en historie med nasal polypose. Imidlertid er den patofysiologiske mekanisme, der ligger til grund for sammenhængen mellem astma og CRS, blevet dårligt undersøgt indtil videre.

   Baseret på den dominerende inflammatoriske profil kan astma opdeles i T2-høje og T2-lave endotyper. Derved viser omkring 60 % af svære astmapatienter en T2-høj profil. Billedet bliver endnu mere komplekst med hensyn til klassifikationer af CRS. Fænotypisk skelner vi mellem CRSsNP og CRSwNP. Imidlertid kan op til 10 forskellige endotyper af CRS defineres baseret på forskellige forskellige inflammatoriske markører i nasale polypper eller nasale sekreter. Tilgange til at karakterisere endotyper, der beskriver tilstande, der involverer både astma og CRS, er knap blevet gjort indtil videre.

   På celle- og proteinniveau ser det ud til, at højere koncentrationer af Staphylococcus enterotoxin-specifikt IgE, totalt IgE og eosinofilt kationisk protein i nasalt polypvæv er indikatorer for en højere risiko for astma. Ydermere blev det observeret, at patienter med CRS og eosinofil astma (som bestemt kun ved FeNO-niveauer) viser et højt antal eosinofiler i deres næsepolypper. Denne nasal polyp eosinofili var forbundet med en mere alvorlig astma fænotype samt større polypper og en signifikant højere næse polypper gentagelsesrate sammenlignet med ikke-eosinofile patienter. Men indtil dette tidspunkt har ingen undersøgelse undersøgt, om inflammatoriske profiler i polypper og astmatiske lunger stemmer overens, og hvordan inflammatoriske profiler hos patienter, der lider af astma med eller uden polypper, kan variere.

   Nye antistofbaserede terapier rettet mod mediatorer af type 2-immunrespons dukker konstant op som nye behandlingsmuligheder for patienter med alvorlige kroniske luftvejssygdomme. Terapeutiske antistoffer rettet mod IgE- eller IL-4/IL-13-, IL-5- eller IL-5-receptormedierede veje er i øjeblikket godkendt til behandling af astma, men er også med succes blevet brugt til at behandle CRSwNP til en vis grad. I denne henseende er anti-IgE (omalizumab) og anti-IL4α receptor (dupilumab) specifikke monoklonale antistoffer for nylig blevet godkendt til behandling af henholdsvis næsepolypper og CRSwNP. Antistoffer rettet mod molekyler længere opstrøms i den inflammatoriske kaskade, såsom TSLP eller IL-33, er i øjeblikket under udvikling. Anti-TSLP-antistoffer viste de første lovende resultater i kliniske forsøg, herunder patienter, der led af ukontrolleret astma. På trods af målretning mod molekylære veje involveret i patogenesen af ​​begge sygdomme, er nogle monoklonale antistoffer, såsom reslizumab, effektive til behandling af astma, men formår ikke at forbedre nasal polypose væsentligt. Interessant nok viste en post-hoc responder-analyse, at gruppen af ​​patienter med høje baseline IL-5-niveauer i nasale sekretioner forbedredes ved reslizumab-behandling, mens de andre patientgrupper ikke gjorde det. Disse resultater illustrerer det presserende behov for bedre at forstå patomekanismen og de potentielle sammenhænge, ​​der ligger til grund for begge sygdomme, for at kunne vælge den rigtige behandling til den rigtige patient.

2. Undersøgelsens begrundelse I denne undersøgelse sigter vi mod at optrevle de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for T2-høj astma med eller uden nasal polypose. Derfor planlægger vi grundigt at undersøge T2-høj astmatiske patienter med og uden nasal polypose på cellulært og molekylært niveau og sammenligne dem med patienter, der lider af eosinofile polypper i fravær af astma. Dyb analyse af næse-, oropharynx- og lungeprøver vil give information om inflammatoriske mønstre på protein- og mRNA-niveau, cellulær vævsarkitektur i de forskellige sygdomsundertyper samt mikrobiomsammensætning. Denne pilotundersøgelse vil hjælpe med at optrevle underliggende patomekanismer i disse forenede luftvejssygdomme og derfor give et rationale for nye terapitilgange, herunder biologiske.
3. Studiemål

I denne undersøgelse planlægger vi at:

• evaluere den inflammatoriske profil i forskellige sektioner af luftvejene;
• evaluere endotypen og den immunologiske profil af CRSwNP (hvis relevant);
• bestemme mikrobiomsammensætningen i næse, oropharynx og bronkier hos T2-høj astmatiske patienter med og uden CRSwNP, N-ERD sammenlignet med patienter med CRSwNP i fravær af astma