Avanzando hacia la medicina de precisión en la enfermedad de United Airways: desentrañando patrones inflamatorios en pacientes asmáticos con o sin pólipos nasales (PREMIUM)

1. Antecedentes Tanto el asma como la rinosinusitis crónica (RSC) son afecciones inflamatorias de las vías respiratorias. La prevalencia del asma, con sus síntomas cardinales, sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos, ha aumentado en las últimas décadas no solo en los países industrializados sino también en los países en desarrollo. Por ejemplo, alrededor del 8% de la población de los Estados Unidos y el 8,2% de los europeos son diagnosticados con asma. La rinosinusitis crónica con (CRSwNP) y sin pólipos nasales (CRSsNP) es una afección que afecta hasta al 16% y al 11% de la población estadounidense y europea, respectivamente3. Ambas enfermedades, el asma y el SRC, pueden afectar gravemente la calidad de vida y la productividad y, por lo tanto, representan una carga socioeconómica inmensa.

   A pesar de la distinción del tracto respiratorio en las vías respiratorias superiores e inferiores, ambas partes están relacionadas anatómica e inmunológicamente. Esto condujo al concepto de "enfermedades de las vías respiratorias unidas" asumiendo que las vías respiratorias superiores e inferiores forman un solo órgano. En consecuencia, la inflamación en la parte superior afecta al tracto respiratorio inferior y viceversa. Este concepto descrito inicialmente en el contexto de la enfermedad respiratoria alérgica también puede extenderse al vínculo entre las enfermedades de los senos paranasales y las vías respiratorias inferiores. En consecuencia, la asociación entre el asma y la prevalencia de CRS se ha demostrado sin ambigüedades en estudios epidemiológicos: alrededor del 20% de los pacientes con CRSsNP y alrededor del 48% de los pacientes con CRSwNP padecen asma. Por el contrario, la poliposis nasal se detecta en el 19 al 25% de los asmáticos. En los casos de asma grave, incluso se informó que hasta el 54% de los pacientes tenían antecedentes de poliposis nasal. Sin embargo, el mecanismo fisiopatológico que subyace a la asociación de asma y CRS ha sido escasamente investigado hasta el momento.

   Con base en el perfil inflamatorio predominante, el asma se puede separar en endotipos T2 alto y T2 bajo. Por lo tanto, alrededor del 60 % de los pacientes con asma grave muestran un perfil alto en T2. El panorama se está volviendo aún más complejo con respecto a las clasificaciones de CRS. Fenotípicamente distinguimos entre CRSsNP y CRSwNP. Sin embargo, se pueden definir hasta 10 endotipos diferentes de CRS en función de varios marcadores inflamatorios diferentes en pólipos nasales o secreciones nasales. Los enfoques para caracterizar los endotipos que describen condiciones que involucran tanto el asma como el CRS apenas se han realizado hasta el momento.

   A nivel celular y proteico, parece que concentraciones más altas de IgE específica para enterotoxina de Staphylococcus, IgE total y proteína catiónica de eosinófilos en el tejido del pólipo nasal son indicadores de un mayor riesgo de asma. Además, se observó que los pacientes con SRC y asma eosinofílica (determinada solo por los niveles de FeNO) muestran un alto número de eosinófilos en sus pólipos nasales. Esta eosinofilia de pólipos nasales se asoció con un fenotipo de asma más grave, así como con pólipos más grandes y una tasa de recurrencia de pólipos nasales significativamente más alta en comparación con los pacientes no eosinofílicos. Sin embargo, hasta este punto, ningún estudio investigó si los perfiles inflamatorios en los pólipos y los pulmones asmáticos se corresponden y cómo pueden diferir los perfiles inflamatorios de los pacientes que sufren de asma con o sin pólipos.

   Constantemente emergen nuevas terapias basadas en anticuerpos dirigidas a los mediadores de la respuesta inmunitaria de tipo 2 como nuevas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedades crónicas graves de las vías respiratorias. Los anticuerpos terapéuticos que se dirigen a las vías mediadas por el receptor IgE o IL-4/IL-13, IL-5 o IL-5 están autorizados actualmente para el tratamiento del asma, pero también se han utilizado con éxito para tratar la CRSwNP hasta cierto punto. En este sentido, recientemente se han autorizado anticuerpos monoclonales específicos anti-IgE (omalizumab) y anti-receptor de IL4α (dupilumab) para el tratamiento de pólipos nasales y CRSwNP respectivamente. Los anticuerpos dirigidos a moléculas más arriba en la cascada inflamatoria, como TSLP o IL-33, están actualmente en desarrollo. Los anticuerpos anti-TSLP mostraron los primeros resultados prometedores en ensayos clínicos que incluyeron pacientes que padecían asma no controlada. A pesar de dirigirse a las vías moleculares implicadas en la patogenia de ambas enfermedades, algunos anticuerpos monoclonales como el reslizumab son eficaces en el tratamiento del asma pero no logran mejorar significativamente la poliposis nasal. Curiosamente, un análisis de respondedores post-hoc mostró que el grupo de pacientes con niveles basales altos de IL-5 en las secreciones nasales mejoró con el tratamiento con reslizumab, mientras que los otros grupos de pacientes no lo hicieron. Estos hallazgos ilustran la necesidad urgente de comprender mejor el mecanismo patológico y los posibles vínculos subyacentes a ambas enfermedades para elegir la terapia adecuada para el paciente adecuado.

2. Justificación del estudio En este estudio, nuestro objetivo es desentrañar los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al asma con T2 alto con o sin poliposis nasal. Por lo tanto, planeamos examinar a fondo a los pacientes asmáticos con T2 alto con y sin poliposis nasal a nivel celular y molecular y compararlos con pacientes que sufren de pólipos eosinofílicos en ausencia de asma. El análisis profundo de las muestras de nariz, orofaringe y pulmón arrojará información sobre los patrones inflamatorios a nivel de proteína y ARNm, la arquitectura del tejido celular en los diferentes subtipos de enfermedades y la composición del microbioma. Este estudio piloto ayudará a desentrañar los mecanismos patogénicos subyacentes en estas enfermedades unidas de las vías respiratorias y, por lo tanto, proporcionará una justificación para los nuevos enfoques terapéuticos, incluidos los productos biológicos.
3. Objetivos del estudio

En este estudio planeamos:

• evaluar el perfil inflamatorio en diferentes tramos de las vías respiratorias;
• evaluar el endotipo y el perfil inmunológico de CRSwNP (cuando corresponda);
• determinar la composición del microbioma en la nariz, la orofaringe y los bronquios en pacientes asmáticos T2 alto con y sin CRSwNP, N-ERD en comparación con pacientes con CRSwNP en ausencia de asma