Gå mot precisionsmedicin vid United Airways sjukdom: reda ut inflammatoriska mönster hos astmatiska patienter med eller utan näspolyper (PREMIUM)

1. Bakgrund Både astma och kronisk rhinosinusit (CRS) är inflammatoriska tillstånd i luftvägarna. Prevalensen av astma - med dess kardinalsymptom väsande andning, andfåddhet, tryck över bröstet och hosta - har ökat under de senaste decennierna, inte bara i industriländer utan även i utvecklingsländer. Till exempel har cirka 8 % av USA:s befolkning och 8,2 % av européerna diagnosen astma. Kronisk rhinosinusit med (CRSwNP) och utan näspolyper (CRSsNP) är ett tillstånd som drabbar upp till 16 % respektive 11 % av den amerikanska och europeiska befolkningen3. Båda sjukdomarna, astma och CRS, kan allvarligt försämra livskvaliteten såväl som produktiviteten och utgör därför en enorm socioekonomisk börda.

   Trots skillnaden mellan andningsvägarna i de övre och nedre luftvägarna är båda delarna anatomiskt och immunologiskt relaterade. Detta ledde till att konceptet "United airway diseases" antog att de övre och nedre luftvägarna bildar ett enda organ. Följaktligen påverkar inflammation i de övre de nedre luftvägarna och vice versa. Detta koncept som ursprungligen beskrevs i samband med allergisk luftvägssjukdom kan också utvidgas till kopplingen mellan sinonasala och nedre luftvägssjukdomar. Följaktligen har sambandet mellan astma och CRS-prevalens otvetydigt visats i epidemiologiska studier: cirka 20 % av CRSsNP-patienterna och cirka 48 % av CRSwNP-patienterna lider av astma. Omvänt detekteras nasal polypos hos 19 till 25 % av astmatiker. I fall av svår astma rapporterades till och med upp till 54 % av patienterna ha en historia av nasal polypos. Den patofysiologiska mekanismen som ligger bakom sambandet mellan astma och CRS har dock varit dåligt undersökt hittills.

   Baserat på den dominerande inflammatoriska profilen kan astma separeras i T2-hög och T2-låg endotyper. Därmed visar cirka 60 % av patienterna med svår astma en T2-hög profil. Bilden blir ännu mer komplex när det gäller klassificeringar av CRS. Fenotypiskt skiljer vi mellan CRSsNP och CRSwNP. Emellertid kan upp till 10 olika endotyper av CRS definieras baserat på olika olika inflammatoriska markörer i näspolyper eller nässekret. Tillvägagångssätt för att karakterisera endotyper som beskriver tillstånd som involverar både astma och CRS har knappt gjorts hittills.

   På cell- och proteinnivå verkar det som om högre koncentrationer av Staphylococcus enterotoxinspecifikt IgE, totalt IgE och eosinofilt katjoniskt protein i näspolypvävnad är indikatorer för en högre risk för astma. Vidare observerades att patienter med CRS och eosinofil astma (enbart bestämt av FeNO-nivåer) visar höga antal eosinofiler i sina näspolyper. Denna nasala polyp eosinofili var associerad med en svårare astma fenotyp såväl som större polyper och en signifikant högre näspolyp återfall jämfört med icke-eosinofila patienter. Men fram till denna punkt har ingen studie undersökt om inflammatoriska profiler i polyper och astmatiska lungor överensstämmer och hur inflammatoriska profiler hos patienter som lider av astma med eller utan polyper kan skilja sig åt.

   Nya antikroppsbaserade terapier riktade mot mediatorer av typ 2-immunsvar dyker ständigt upp som nya behandlingsalternativ för patienter med allvarliga kroniska luftvägssjukdomar. Terapeutiska antikroppar riktade mot IgE- eller IL-4/IL-13-, IL-5- eller IL-5-receptormedierade vägar är för närvarande licensierade för behandling av astma men har också framgångsrikt använts för att behandla CRSwNP i viss utsträckning. I detta avseende har anti-IgE (omalizumab) och anti-IL4α receptor (dupilumab) specifika monoklonala antikroppar nyligen licensierats för behandling av näspolyper respektive CRSwNP. Antikroppar som riktar sig mot molekyler längre uppströms i den inflammatoriska kaskaden såsom TSLP eller IL-33 är för närvarande under utveckling. Anti-TSLP-antikroppar visade första lovande resultat i kliniska prövningar inklusive patienter som lider av okontrollerad astma. Trots att de riktar sig mot molekylära vägar involverade i patogenesen av båda sjukdomarna, är vissa monoklonala antikroppar såsom reslizumab effektiva vid behandling av astma men misslyckas med att avsevärt förbättra nasal polypos. Intressant nog visade en post-hoc responder-analys att gruppen av patienter med höga baslinjenivåer av IL-5 i nasala sekret förbättrades vid behandling med reslizumab, medan de andra patientgrupperna inte gjorde det. Dessa fynd illustrerar det akuta behovet av att bättre förstå patomekanismen och potentiella kopplingar bakom båda sjukdomarna för att kunna välja rätt behandling för rätt patient.

2. Studiemotiv I denna studie syftar vi till att reda ut de patofysiologiska mekanismerna bakom T2-hög astma med eller utan nasal polypos. Därför planerar vi att grundligt undersöka T2-höga astmatiska patienter med och utan nasal polypos på cellulär och molekylär nivå och jämföra dem med patienter som lider av eosinofila polyper i frånvaro av astma. Djupanalys av näs-, orofarynx- och lungprover kommer att ge information om inflammatoriska mönster på protein- och mRNA-nivå, cellulär vävnadsarkitektur i de olika sjukdomssubtyperna samt mikrobiomsammansättning. Denna pilotstudie kommer att hjälpa till att reda ut underliggande patomekanismer i dessa förenade luftvägssjukdomar och därför ge en motivering för nya terapimetoder inklusive biologiska.
3. Studiemål

I denna studie planerar vi att:

• utvärdera den inflammatoriska profilen i olika delar av luftvägarna;
• utvärdera endotypen och den immunologiska profilen för CRSwNP (när tillämpligt);
• bestämma mikrobiomsammansättningen i näsa, orofarynx och bronkier hos T2-hög astmatiska patienter med och utan CRSwNP, N-ERD jämfört med patienter med CRSwNP i frånvaro av astma