MEksiletiini vs. lamotrigiini ei-dystrofisissa myotonioissa (MEND)

Nykyinen ensilinjan ei-dystrofisen myotonian (NDM) hoito – meksiletiini – on tehoton joillekin potilaille, sitä ei voida käyttää raskauden aikana, sillä on sivuvaikutuksia ja se on kallista, ja sen saatavuus on rajoitettu Yhdistyneessä kuningaskunnassa, mikä aiheuttaa selkeän vaihtoehdon tarpeen. Äskettäinen avoin tutkimus on osoittanut lamotrigiinin tehokkuuden NDM:iden hoidossa, mikä lisää mahdollisuutta, että lamotrigiini korvaa meksiletiinin ensimmäisen linjan lääkkeenä. Kansallisesti tilaamana kanavaopatioiden erikoistuneena palveluna potilaita nähdään enemmän kuin muissa keskuksissa, heillä on kokemusta NDM-tutkimuksista, jotka on julkaistu korkean vaikutustekijän aikakauslehdissä, ja heillä on parhaat mahdollisuudet suorittaa kokeet meksiletiiniä vastaan ​​lamotrigiinia vastaan.

Kliininen sairastuvuus: NDM heikentää liikkuvuutta, aiheuttaa sosiaalista hämmennystä ja vaikuttaa elämänlaatuun. NDM:t ovat ryhmä harvinaisia ​​geneettisiä hermo-lihassairauksia, jotka johtuvat lihaskalvon kiihottavuudelle kriittisten ionikanavien toimintahäiriöistä. Näiden häiriöiden tunnusmerkki on, että oireet ilmenevät episodisesti tai kohtauksellisella tavalla aiheuttaen akuutin vamman. NDM:itä ovat myotonia congenita (MC), natriumkanavan myotonia (SMC) ja paramyotonia congenita (PMC). Heillä on pisteen levinneisyys Englannissa 1,12/100 000. MC johtuu mutaatioista Chloride Channel -geenissä (CLCN1), joka koodaa lihaskloridikanavaa clc-1. SMC ja PMC johtuvat mutaatioista natriumkanavageenissä (SCN4A), joka koodaa luurankolihasten jänniteporttia natriumkanavaa Nav1.4. Molemmat kanavat ovat välttämättömiä normaalin lihaskalvon kiihottumisen, lihasten supistumisen ja rentoutumisen säätelemiseksi. Siksi NDM:itä yhdistää yhteinen patomekanismi, joka on muuttunut lihaskalvon kiihtyvyys. Kalvo muuttuu yliherkäksi, mikä johtaa spontaaniin depolarisaatioon ja supistumiseen motorisen hermoärskkeen jälkeen.

NDM:n ensisijainen kliininen ilmentymä on myotonia - luurankolihasten viivästynyt rentoutuminen supistumisen jälkeen. Potilaat kokevat myotoniaa lihasten "lukkiutumiseen", "kiinnittymiseen" tai "krampimiseen". Oireet vaikuttavat tavallisesti jalkojen lihaksiin, ja ne johtuvat äkillisistä tai ensimmäisistä liikkeistä, jotka johtavat putoamiseen ja loukkaantumiseen. Niitä pahentavat myös pitkittynyt istuminen, erityisesti edeltävän fyysisen toiminnan jälkeen, ja ympäristön lämpötilan muutokset. Tämä voi olla erityisen ongelmallista julkisessa liikenteessä, joka voi pysähtyä äkillisesti ja aiheuttaa kaatumista tai kyvyttömyyttä poistua riittävän nopeasti ja jäädä perille. Nämä vaikeudet voivat rajoittaa itsenäisyyttä, sosiaalista aktiivisuutta, työpaikan valintaa ja ovat usein sosiaalisesti kiusallisia. Oireinen suhde aktiivisuuteen johtaa usein istuvaan käyttäytymiseen, mikä puolestaan ​​on riskitekijä lisäsairaudelle, esim. sydänsairaus tai aivohalvaus. Tila on usein kipeä, ja kipu ja heikentynyt fyysinen toimintakyky vaikuttavat merkittävästi elämänlaatuun. Oireet pahenevat yleensä raskauden aikana, mitä voi pahentaa tarve keskeyttää nykyiset farmakologiset hoidot raskauden aikaisten turvallisuustietojen puutteen vuoksi.

Nykyisten farmakologisten hoitojen rajoitukset: NDM:ään ei tällä hetkellä ole parannuskeinoa tai sairautta modifioivaa hoitoa. Natriumkanavasalpaajia käytetään oireiden lievitykseen. Aiemmin kansainvälisessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa on osoitettu, että Mexiletine vähentää tehokkaasti myotoniaa ja parantaa elämänlaatua. Meksiletiinistä on tullut NDM:n ensisijainen hoitomuoto, mutta kaikki potilaat eivät reagoi meksiletiiniin, ja merkittävä osa, jopa kolmasosa, kehittää sivuvaikutuksia, joista yleisin on maha-suolikanava. Meksiletiinin on myös osoitettu olevan vähemmän hyödyllinen potilaille, joilla on MC kuin niillä, joilla on natriumkanavamyotonia (SCM) tai PMC. Lisäksi meksiletiiniä ei voida määrätä raskauden aikana, kun myotonia usein pahenee. Mexiletine on kallista ja sitä voi käyttää vain erikoiskeskuksissa. Tämä voi aiheuttaa käytännön vaikeuksia ja rajoittaa joidenkin potilaiden mahdollisuuksia saada hoitoa. On olemassa selvä kliininen tarve vaihtoehtoiselle terapeuttiselle vaihtoehdolle Mexiletiinille NDM:n hoitoon.

Tutkimuksen suunnittelu on valittu erityisesti siten, että osallistujat voivat olla sisäisiä kontrolloijia. Myotonian aste vaihtelee lämpötilan ja aktiivisuusasteen muutosten mukaan. Erittäin aktiivista osallistujaa ei voida suoraan verrata istuvaan osallistujaan, joten sisäisten kontrollien käyttö "n of one" -tutkimuksessa selittää tämän vaihtelun.

Osallistujat ja tutkijat sokeutuvat ylikapseloidun meksiletiinin ja lamotrigiinin käytöstä ennalta määrätyn satunnaistamisen kautta. Sokkouttaminen on tärkeää puolueellisuuden poistamiseksi ja subjektiivisten kyselylomakkeiden puolueettoman täyttämisen varmistamiseksi.