MExiletin versus lamotrigin u nedystrofických myotonií (MEND)

Současná léčba první linie nedystrofické myotonie (NDM) – mexiletin – je u některých pacientů neúčinná, nelze ji použít v těhotenství, má vedlejší účinky a je drahá s omezeným přístupem ve Spojeném království, což vede k jasné potřebě alternativy. Nedávná otevřená studie prokázala účinnost lamotriginu při léčbě NDM, čímž se zvýšila možnost, že lamotrigin nahradí mexiletin jako lék první volby. Jako celostátně pověřená vysoce specializovaná služba pro kanálopatie je k vidění více pacientů než v jiných centrech, mají záznamy o studiích s NDM publikované v časopisech s vysokým impakt faktorem a mají nejlepší předpoklady pro provedení studie mexiletin versus lamotrigin.

Klinická morbidita: NDM narušuje pohyblivost, způsobuje sociální rozpaky a ovlivňuje kvalitu života. NDM jsou skupinou vzácných genetických neuromuskulárních poruch způsobených dysfunkcí iontových kanálů, které jsou kritické pro excitabilitu svalové membrány. Charakteristickým znakem těchto poruch je, že symptomy se vyskytují epizodicky nebo záchvatovitě a způsobují akutní postižení. Mezi NDM patří myotonia congenita (MC), myotonia sodíkového kanálu (SMC) a paramyotonia congenita (PMC). V Anglii mají bodovou prevalenci 1,12/100 000. MC je způsobena mutacemi v genu chloridového kanálu (CLCN1), který kóduje svalový chloridový kanál clc-1. SMC a PMC jsou způsobeny mutacemi v genu sodíkového kanálu (SCN4A), který kóduje napěťově řízený sodíkový kanál kosterního svalu Nav1.4. Oba tyto kanály jsou nezbytné pro regulaci normální dráždivosti svalové membrány, svalové kontrakce a relaxace. NDM jsou tedy sjednoceny společným patomechanismem změněné excitability svalové membrány. Membrána se stává hyperexcitabilní, což má za následek spontánní depolarizaci a kontrakci po stimulu motorického nervu.

Primárním klinickým projevem NDM je myotonie – opožděná relaxace kosterního svalstva po kontrakci. Myotonie pacienti pociťují jako svaly „uzamknuté“, „lepivé“ nebo „křeče“. Příznaky běžně postihují svaly nohou a jsou vyvolány náhlým nebo počátečním pohybem vedoucím k pádům a zranění. Zhoršuje je také dlouhodobé sezení, zejména po předchozí fyzické aktivitě, a změny okolní teploty. To může být obzvláště problematické ve veřejné dopravě, která může náhle zastavit, způsobit pády nebo neschopnost dostatečně rychle vyjet a zmeškat svůj cíl. Tyto obtíže mohou omezovat samostatnost, sociální aktivitu, volbu zaměstnání a jsou často společensky trapné. Symptomatický vztah k aktivitě často vede k sedavému chování, které je zase rizikovým faktorem pro další komorbidity, např. srdeční onemocnění nebo mrtvice. Tento stav je často bolestivý, bolest a zhoršená fyzická schopnost významně ovlivňují kvalitu života. Příznaky se během těhotenství běžně zhoršují, což může být doplněno nutností přerušit současnou farmakologickou léčbu kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti během těhotenství.

Omezení současných farmakologických terapií: V současné době neexistuje žádný lék nebo chorobu modifikující léčba NDM. Pro symptomatickou úlevu se používají blokátory sodíkových kanálů. Již dříve bylo v mezinárodní randomizované placebem kontrolované studii prokázáno, že mexiletin je účinný při snižování myotonie a zlepšování kvality života. Mexiletin se stal první linií léčby NDM, ale ne všichni pacienti na mexiletin reagují au významné části, až třetiny, se rozvinou nežádoucí účinky, z nichž nejčastější jsou gastrointestinální. Mexiletin se také ukázal být méně prospěšný pro pacienty s MC než pro pacienty s myotonií sodíkového kanálu (SCM) nebo PMC. Mexiletin navíc nelze předepisovat v těhotenství, kdy se myotonie často zhoršuje. Mexiletine je drahá a je dostupná pouze ve specializovaných centrech. To může mít praktické potíže a omezit přístup k léčbě pro některé pacienty. Existuje jasná klinická potřeba alternativní terapeutické možnosti k léčbě NDM k mexiletinu.

Design studie byl zvolen speciálně tak, aby umožnil účastníkům být vnitřními kontrolami. Stupeň myotonie se mění se změnami teploty a stupněm aktivity. Vysoce aktivního účastníka nelze přímo srovnávat se sedavým účastníkem, proto použití vnitřních kontrol ve studii „n z jednoho“ odpovídá za tuto variabilitu.

Účastníci a vyšetřovatelé budou zaslepeni použitím nadměrně zapouzdřeného mexiletinu a lamotriginu vydávaných prostřednictvím předem stanoveného plánovaného randomizace. Zaslepení je důležité pro eliminaci zkreslení a pro zajištění nestranného vyplňování subjektivních dotazníků.