MExiletin versus lamotrigin i ikke-dystrofiske myotonier (MEND)

Den nuværende førstelinjebehandling for Non-Dystrophic Myotonia (NDM) - Mexiletine - er ineffektiv hos nogle patienter, kan ikke bruges under graviditet, har bivirkninger og er dyr med begrænset adgang i Storbritannien, hvilket giver anledning til et klart behov for et alternativ. Et nyligt åbent forsøg har vist effektiviteten af ​​Lamotrigin til behandling af NDM, hvilket øger muligheden for, at Lamotrigin erstatter Mexiletine som førstelinjemiddel. Som den nationalt bestilte højt specialiserede tjeneste for kanalopatier, ses flere patienter end i andre centre, har en track record af forsøg i NDM'er publiceret i high impact factor-tidsskrifter og er bedst placeret til at udføre et forsøg med Mexiletine versus Lamotrigin.

Klinisk morbiditet: NDM hæmmer mobiliteten, forårsager social forlegenhed og påvirker livskvaliteten. NDM'er er en gruppe af sjældne genetiske neuromuskulære lidelser forårsaget af dysfunktion af ionkanaler, der er kritiske for muskelmembranens excitabilitet. Kendetegnet ved disse lidelser er, at symptomer opstår på en episodisk eller paroxysmal måde, der forårsager akut handicap. NDM'erne omfatter myotonia congenita (MC), natriumkanal myotonia (SMC) og paramyotonia congenita (PMC). De har en pointprævalens i England på 1,12/100.000. MC skyldes mutationer i Chloride Channel-genet (CLCN1), som koder for muskelchloridkanalen clc-1. SMC og PMC er forårsaget af mutationer i Sodium Channel Gene (SCN4A), som koder for skeletmuskelspændingsstyret natriumkanal Nav1.4. Begge disse kanaler er essentielle for at regulere normal muskelmembranexcitabilitet, muskelsammentrækning og afslapning. NDM'er er derfor forenet af en fælles patomekanisme af ændret muskelmembranexcitabilitet. Membranen bliver hyperexcitabel, hvilket resulterer i spontan depolarisering og sammentrækning efter en motorisk nervestimulus.

Den primære kliniske manifestation af NDM er myotoni - forsinket afspænding af skeletmuskulaturen efter kontraktion. Myotoni opleves af patienter som muskler "låsende", "klæber" eller "kramper". Symptomer påvirker almindeligvis benmusklerne og udløses af pludselige eller indledende bevægelser, der fører til fald og skader. De forværres også af langvarig siddende, især efter forudgående fysisk aktivitet, og ændringer i omgivelsernes temperatur. Dette kan være særligt problematisk på offentlig transport, som kan stoppe brat, forårsage fald eller manglende evne til at forlade hurtigt nok, og misse deres destination. Disse vanskeligheder kan begrænse uafhængighed, social aktivitet, valg af beskæftigelse og er ofte socialt pinlige. Det symptomatiske forhold til aktivitet fører ofte til stillesiddende adfærd, som igen er en risikofaktor for yderligere følgesygdomme f.eks. hjertesygdom eller slagtilfælde. Tilstanden er ofte smertefuld, hvor smerter og nedsat fysisk formåen påvirker livskvaliteten væsentligt. Symptomer forværres almindeligvis under graviditet, hvilket kan forværres af behovet for at seponere nuværende farmakologiske behandlinger på grund af manglende sikkerhedsdata under graviditet.

Begrænsninger af nuværende farmakologiske behandlinger: Der findes i øjeblikket ingen kur eller sygdomsmodificerende behandling for NDM. Natriumkanalblokkere bruges til symptomatisk lindring. Tidligere blev det vist, at Mexiletine er effektivt til at reducere myotoni og forbedre livskvaliteten i et internationalt randomiseret placebokontrolleret forsøg. Mexiletine er blevet førstelinjebehandling for NDM, men ikke alle patienter reagerer på mexiletin, og en betydelig del, op til en tredjedel, udvikler bivirkninger, den mest almindelige er gastrointestinale. Mexiletin har også vist sig at være mindre gavnligt for patienter med MC end dem med Sodium Channel Myotonia (SCM) eller PMC. Derudover kan mexiletin ikke ordineres under graviditet, når myotoni ofte forværres. Mexiletine er dyrt og kan kun tilgås af specialcentre. Dette kan have praktiske vanskeligheder og begrænse adgangen til behandling for nogle patienter. Der er et klart klinisk behov for en alternativ behandlingsmulighed til Mexiletine til behandling af NDM.

Undersøgelsesdesignet er valgt specifikt for at give deltagerne mulighed for at være interne kontroller. Graden af ​​myotoni varierer med ændringer i temperatur og aktivitetsgrad. En meget aktiv deltager kan ikke sammenlignes direkte med en stillesiddende deltager, hvorfor brugen af ​​interne kontroller i et 'n af en'-forsøg tegner sig for denne variation.

Deltagerne og efterforskerne vil blive blindet med brugen af ​​overindkapslet mexiletin og lamotrigin dispenseret via en forudbestemt randomiseringsplan. Blindning er vigtig for at eliminere bias og for at sikre objektiv udfyldelse af subjektive spørgeskemaer.