MExiletin mot lamotrigin vid icke-dystrofiska myotonier (MEND)

Den nuvarande förstahandsbehandlingen för icke-dystrofisk myotoni (NDM) - Mexiletine - är ineffektiv hos vissa patienter, kan inte användas under graviditet, har biverkningar och är dyr med begränsad tillgång i Storbritannien, vilket medför ett tydligt behov av ett alternativ. En nyligen öppen studie har visat att Lamotrigin är effektivt vid behandling av NDM, vilket ökar möjligheten att Lamotrigin ersätter Mexiletine som förstahandsmedel. Som den nationellt beställda högspecialiserade tjänsten för kanalopatier ses fler patienter än i andra centra, har en meritlista av prövningar i NDM publicerade i tidskrifter med hög effektfaktor och är bäst lämpade att genomföra en prövning av Mexiletine kontra Lamotrigin.

Klinisk sjuklighet: NDM försämrar rörligheten, orsakar social förlägenhet och påverkar livskvaliteten. NDM är en grupp av sällsynta genetiska neuromuskulära störningar orsakade av dysfunktion av jonkanaler som är avgörande för muskelmembranets excitabilitet. Kännetecknet för dessa störningar är att symtom uppträder på ett episodiskt eller paroxysmalt sätt och orsakar akut funktionsnedsättning. NDM inkluderar myotonia congenita (MC), sodium channel myotonia (SMC) och paramyotonia congenita (PMC). De har en punktprevalens i England på 1,12/100 000. MC beror på mutationer i Chloride Channel-genen (CLCN1), som kodar för muskelkloridkanalen clc-1. SMC och PMC orsakas av mutationer i natriumkanalgenen (SCN4A), som kodar för skelettmuskelns spänningsstyrda natriumkanal Nav1.4. Båda dessa kanaler är viktiga för att reglera normal muskelmembrans excitabilitet, muskelkontraktion och avslappning. NDM förenas därför av en gemensam patomekanism av förändrad muskelmembranexcitabilitet. Membranet blir hyperexciterbart vilket resulterar i spontan depolarisering och sammandragning efter en motorisk nervstimulus.

Den primära kliniska manifestationen av NDM är myotoni - fördröjd avslappning av skelettmuskulaturen efter sammandragning. Myotoni upplevs av patienter som att muskler "låser sig", "klibbar" eller "krampar". Symtom påverkar vanligtvis benmusklerna och utlöses av plötsliga eller initiala rörelser som leder till fall och skada. De förvärras också av långvarigt sittande, särskilt efter föregående fysisk aktivitet, och förändringar i omgivningstemperaturen. Detta kan vara särskilt problematiskt för kollektivtrafik som kan stanna plötsligt, orsaka fall eller oförmåga att ta sig ut snabbt nog, missa sin destination. Dessa svårigheter kan begränsa självständighet, social aktivitet, val av anställning och är ofta socialt pinsamma. Det symtomatiska sambandet med aktivitet leder ofta till stillasittande beteende som i sin tur är en riskfaktor för ytterligare komorbiditeter t.ex. hjärtsjukdom eller stroke. Tillståndet är ofta smärtsamt, med smärta och nedsatt fysisk förmåga som avsevärt påverkar livskvaliteten. Symtomen förvärras vanligtvis under graviditet, vilket kan förvärras av behovet av att avbryta nuvarande farmakologiska behandlingar på grund av bristande säkerhetsdata under graviditet.

Begränsningar för nuvarande farmakologiska terapier: Det finns för närvarande inget botemedel eller sjukdomsmodifierande behandling för NDM. Natriumkanalblockerare används för symtomatisk lindring. Tidigare har det visat sig att Mexiletine är effektivt för att minska myotoni och förbättra livskvaliteten i en internationell randomiserad placebokontrollerad studie. Mexiletin har blivit förstahandsbehandling för NDM men inte alla patienter svarar på mexiletin och en betydande andel, upp till en tredjedel utvecklar biverkningar, den vanligaste är gastrointestinala. Mexiletin har också visat sig vara mindre fördelaktigt för patienter med MC än de med Sodium Channel Myotonia (SCM) eller PMC. Dessutom kan mexiletin inte förskrivas under graviditet, när myotoni ofta förvärras. Mexiletine är dyrt och kan endast nås av specialistcentra. Detta kan ha praktiska svårigheter och begränsa tillgången till behandling för vissa patienter. Det finns ett tydligt kliniskt behov av ett alternativt terapeutiskt alternativ till Mexiletine för behandling av NDM.

Studiedesignen har valts specifikt för att låta deltagarna vara interna kontroller. Graden av myotoni varierar med förändringar i temperatur och aktivitetsgrad. En mycket aktiv deltagare kan inte jämföras direkt med en stillasittande deltagare, varför användningen av interna kontroller i en "n av en"-prövning står för denna variation.

Deltagarna och utredarna kommer att bli blinda med användningen av överinkapslat mexiletin och lamotrigin som dispenseras via en förutbestämd schemalagd randomisering. Blindning är viktigt för att eliminera partiskhet och för att säkerställa att subjektiva frågeformulär fylls i opartiskt.