A mexiletin versus lamotrigin nem-dystrophiás myotonia esetén (MEND)

A nem disztrófiás myotonia (NDM) jelenlegi első vonalbeli kezelése – a mexiletin – egyes betegeknél hatástalan, terhesség alatt nem alkalmazható, mellékhatásai vannak, és drága, az Egyesült Királyságban korlátozottan hozzáférhető, ezért egyértelmű alternatíva szükségessége. Egy közelmúltban végzett nyílt vizsgálat kimutatta a Lamotrigin hatékonyságát az NDM-ek kezelésében, ami felveti annak lehetőségét, hogy a Lamotrigin felülírja a Mexiletint, mint első vonalbeli szert. A csatornapátiák országos megbízásából készült, magasan szakosodott szolgálatként több beteget látnak el, mint más centrumokban, a magas impakt faktorú folyóiratokban közzétett NDM-ekkel kapcsolatos vizsgálatok eredményei vannak, és a legjobb helyzetben vannak a Mexiletine és a Lamotrigine vizsgálatára.

Klinikai morbiditás: Az NDM károsítja a mobilitást, szociális zavart okoz és befolyásolja az életminőséget. Az NDM-ek ritka genetikai neuromuszkuláris rendellenességek csoportja, amelyeket az izommembrán ingerlékenysége szempontjából kritikus ioncsatornák diszfunkciója okoz. E rendellenességek jellemzője, hogy a tünetek epizodikusan vagy paroxizmálisan jelentkeznek, ami akut rokkantságot okoz. Az NDM-ek közé tartozik a myotonia congenita (MC), a nátriumcsatorna myotonia (SMC) és a paramyotonia congenita (PMC). Angliában 1,12/100 000 a pontprevalenciájuk. Az MC a Chloride Channel gén (CLCN1) mutációinak köszönhető, amely a clc-1 izom-klorid csatornát kódolja. Az SMC-t és a PMC-t a nátriumcsatorna gén (SCN4A) mutációi okozzák, amely a vázizomzat feszültségfüggő nátriumcsatornáját kódolja, Nav1.4. Mindkét csatorna elengedhetetlen az izommembrán normál ingerlékenységének, az izomösszehúzódásnak és a relaxációnak a szabályozásához. Az NDM-eket ezért az izommembrán megváltozott ingerlékenységének közös patomechanizmusa egyesíti. A membrán túlzottan ingerelhetővé válik, ami spontán depolarizációt és összehúzódást eredményez egy motoros ideginger után.

Az NDM elsődleges klinikai megnyilvánulása a myotonia - a vázizomzat késleltetett relaxációja a kontrakció után. A myotonia a betegek izomzatának „reteszelődéseként”, „betapadásaként” vagy „görcsöléseként” élik meg. A tünetek általában a lábizmokat érintik, és hirtelen vagy kezdeti mozgás váltja ki őket, ami eséshez és sérüléshez vezet. A hosszan tartó ülés, különösen a megelőző fizikai aktivitás után, és a környezeti hőmérséklet változása is súlyosbítja őket. Ez különösen problémát jelenthet a tömegközlekedési eszközökön, amelyek hirtelen leállhatnak, ami elesést vagy nem tud elég gyorsan kiszállni, és elmulasztja a célállomást. Ezek a nehézségek korlátozhatják a függetlenséget, a társadalmi aktivitást, a munkaválasztást, és gyakran társadalmilag kínosak. Az aktivitással fennálló tüneti kapcsolat gyakran ülő viselkedéshez vezet, ami viszont további társbetegségek kockázati tényezője, pl. szívbetegség vagy szélütés. Az állapot gyakran fájdalmas, a fájdalom és a csökkent fizikai képességek jelentősen befolyásolják az életminőséget. A tünetek általában súlyosbodnak a terhesség alatt, amit tetézhet a jelenlegi gyógyszeres terápiák abbahagyásának szükségessége a terhesség alatti biztonságossági adatok hiánya miatt.

A jelenlegi farmakológiai terápiák korlátai: Jelenleg nincs gyógymód vagy betegségmódosító kezelés az NDM-re. A nátriumcsatorna-blokkolókat a tünetek enyhítésére használják. Korábban egy nemzetközi randomizált placebo-kontrollos vizsgálatban kimutatták, hogy a Mexiletine hatékonyan csökkenti a myotonia és javítja az életminőséget. A mexiletin az NDM első vonalbeli kezelésévé vált, de nem minden beteg reagál a mexiletinre, és jelentős részüknél, akár egyharmadánál is jelentkeznek mellékhatások, amelyek közül a leggyakoribb a gyomor-bélrendszer. Azt is kimutatták, hogy a mexiletin kevésbé előnyös az MC-ben szenvedő betegek számára, mint a nátriumcsatorna myotóniában (SCM) vagy PMC-ben szenvedőknél. Ezenkívül a mexiletin nem írható fel terhesség alatt, amikor a myotonia gyakran súlyosbodik. A Mexiletine drága, és csak szakközpontokban lehet hozzáférni. Ez gyakorlati nehézségekkel járhat, és egyes betegek számára korlátozhatja a kezeléshez való hozzáférést. Egyértelmű klinikai igény mutatkozik a Mexiletine alternatív terápiás lehetőségére az NDM kezelésére.

A tanulmány kialakítását kifejezetten úgy választották ki, hogy a résztvevők belső kontrollokká váljanak. A myotonia mértéke a hőmérséklet változásaitól és az aktivitás mértékétől függően változik. Egy nagyon aktív résztvevőt nem lehet közvetlenül összehasonlítani egy ülő résztvevővel, ezért a belső kontrollok használata egy „n az egyből” vizsgálatban magyarázza ezt a változékonyságot.

A résztvevőket és a vizsgálókat megvakítják a túlkapszulázott mexiletin és lamotrigin alkalmazása előre meghatározott véletlenszerű beosztással. A vakítás fontos az elfogultság kiküszöbölése és a szubjektív kérdőívek elfogulatlan kitöltése érdekében.