Мексилетин в сравнении с ламотриджином при недистрофических миотониях (MEND)

Текущее лечение первой линии недистрофической миотонии (NDM) — мексилетин — неэффективно у некоторых пациентов, не может использоваться во время беременности, имеет побочные эффекты и дорого стоит, а доступность в Великобритании ограничена, что вызывает явную потребность в альтернативе. Недавнее открытое исследование продемонстрировало эффективность ламотриджина при лечении НСД, что повышает вероятность того, что ламотриджин заменит мексилетин в качестве препарата первой линии. Являясь высокоспециализированной службой лечения каналопатий, уполномоченной на государственном уровне, наблюдает больше пациентов, чем в других центрах, имеет послужной список исследований NDM, опубликованных в журналах с высоким импакт-фактором, и имеет наилучшие возможности для проведения испытаний мексилетина по сравнению с ламотриджином.

Клиническая заболеваемость: НСД ухудшает мобильность, вызывает социальное смущение и влияет на качество жизни. НСД представляют собой группу редких генетических нервно-мышечных заболеваний, вызванных дисфункцией ионных каналов, которые имеют решающее значение для возбудимости мышечных мембран. Отличительной чертой этих расстройств является то, что симптомы возникают эпизодически или пароксизмально, вызывая острую инвалидность. NDM включают врожденную миотонию (MC), миотонию натриевых каналов (SMC) и врожденную парамиотонию (PMC). Их распространенность в Англии составляет 1,12 на 100 000 человек. MC возникает из-за мутаций в гене хлоридного канала (CLCN1), который кодирует мышечный хлоридный канал clc-1. SMC и PMC вызываются мутациями в гене натриевого канала (SCN4A), который кодирует потенциалзависимый натриевый канал Nav1.4 скелетных мышц. Оба этих канала необходимы для регулирования нормальной возбудимости мышечных мембран, сокращения и расслабления мышц. Таким образом, НСД объединяет общий патомеханизм измененной возбудимости мышечной мембраны. Мембрана становится гипервозбудимой, что приводит к спонтанной деполяризации и сокращению после раздражения двигательного нерва.

Первичным клиническим проявлением НСД является миотония — замедленное расслабление скелетных мышц после сокращения. Миотония ощущается больными как «запирание», «залипание» или «спазмирование» мышц. Симптомы обычно поражают мышцы ног и провоцируются внезапными или первоначальными движениями, приводящими к падениям и травмам. Они также усугубляются длительным сидением, особенно после предшествующей физической активности, и изменениями температуры окружающей среды. Это может быть особенно проблематичным в общественном транспорте, который может резко остановиться, что приведет к падению или невозможности достаточно быстро выйти, пропустив пункт назначения. Эти трудности могут ограничивать независимость, социальную активность, выбор работы и часто вызывают неловкость в обществе. Симптоматическая связь с активностью часто приводит к малоподвижному образу жизни, что, в свою очередь, является фактором риска дополнительных сопутствующих заболеваний, например. болезнь сердца или инсульт. Состояние часто бывает болезненным, при этом боль и нарушение физических способностей значительно влияют на качество жизни. Симптомы обычно ухудшаются во время беременности, что может усугубляться необходимостью прекращения текущих фармакологических методов лечения из-за отсутствия данных о безопасности во время беременности.

Ограничения современной фармакологической терапии: в настоящее время не существует лекарства или модифицирующего заболевание лечения НСД. Блокаторы натриевых каналов используются для облегчения симптомов. Ранее в международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что мексилетин эффективен в снижении миотонии и улучшении качества жизни. Мексилетин стал терапией первой линии для НСД, но не все пациенты реагируют на мексилетин, и у значительной части, до трети, развиваются побочные эффекты, наиболее распространенными из которых являются желудочно-кишечные. Также было показано, что мексилетин менее полезен для пациентов с СК, чем для пациентов с миотонией натриевых каналов (МСК) или ПМК. Кроме того, мексилетин нельзя назначать при беременности, когда часто обостряется миотония. Мексилетин дорог и доступен только в специализированных центрах. Это может иметь практические трудности и ограничивать доступ к лечению для некоторых пациентов. Существует явная клиническая потребность в альтернативном мексилетину терапевтическом варианте для лечения НСД.

Дизайн исследования был выбран специально для того, чтобы участники могли быть внутренним контролем. Степень миотонии варьирует при изменении температуры и степени активности. Высокоактивного участника нельзя напрямую сравнивать с участником, ведущим малоподвижный образ жизни, поэтому использование внутреннего контроля в исследовании «n из одного» объясняет эту изменчивость.

Участники и исследователи будут ослеплены использованием чрезмерно инкапсулированного мексилетина и ламотриджина, выдаваемых посредством заранее определенной запланированной рандомизации. Ослепление важно для устранения предвзятости и обеспечения беспристрастного заполнения субъективных вопросников.