MExiletine versus Lamotrigine bij niet-dystrofische myotonieën (MEND)

De huidige eerstelijnsbehandeling voor niet-dystrofische myotonie (NDM) - mexiletine - is niet effectief bij sommige patiënten, kan niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, heeft bijwerkingen en is duur met beperkte toegang in het VK, waardoor er duidelijk behoefte is aan een alternatief. Een recent open-label onderzoek heeft de werkzaamheid van Lamotrigine aangetoond bij de behandeling van NDM's, waardoor de mogelijkheid wordt vergroot dat Lamotrigine Mexiletine als eerstelijnsmiddel vervangt. Als de nationaal aangestelde, zeer gespecialiseerde dienst voor kanalopathieën, worden er meer patiënten gezien dan in andere centra, hebben ze een staat van dienst van onderzoeken in NDM's die zijn gepubliceerd in tijdschriften met een hoge impactfactor, en zijn ze het best geplaatst om een ​​onderzoek met Mexiletine versus Lamotrigine uit te voeren.

Klinische morbiditeit: NDM belemmert de mobiliteit, veroorzaakt sociale verlegenheid en heeft gevolgen voor de kwaliteit van leven. NDM's zijn een groep zeldzame genetische neuromusculaire aandoeningen die worden veroorzaakt door disfunctie van ionenkanalen die cruciaal zijn voor de prikkelbaarheid van het spiermembraan. Het kenmerk van deze stoornissen is dat symptomen optreden in een episodische of paroxysmale manier die acute invaliditeit veroorzaken. De NDM's omvatten myotonia congenita (MC), natriumkanaal myotonia (SMC) en paramyotonia congenita (PMC). Ze hebben een puntprevalentie in Engeland van 1,12/100.000. MC is het gevolg van mutaties in het Chloride Channel-gen (CLCN1), dat codeert voor het spierchloridekanaal clc-1. SMC en PMC worden veroorzaakt door mutaties in het natriumkanaalgen (SCN4A), dat codeert voor het spanningsafhankelijke natriumkanaal Nav1.4 van de skeletspieren. Beide kanalen zijn essentieel voor het reguleren van de normale prikkelbaarheid, spiercontractie en ontspanning van het spiermembraan. NDM's worden daarom verenigd door een gemeenschappelijk pathomechanisme van veranderde prikkelbaarheid van het spiermembraan. Het membraan wordt hyperexciteerbaar, wat resulteert in spontane depolarisatie en contractie na een motorische zenuwprikkel.

De primaire klinische manifestatie van NDM is myotonie - vertraagde ontspanning van skeletspieren na contractie. Myotonie wordt door patiënten ervaren als spieren die "vergrendelen", "plakken" of "krampen". Symptomen treffen gewoonlijk de beenspieren en worden versneld door plotselinge of aanvankelijke bewegingen die leiden tot vallen en letsel. Ze worden ook verergerd door langdurig zitten, vooral na voorafgaande fysieke activiteit, en veranderingen in de omgevingstemperatuur. Dit kan met name problematisch zijn in het openbaar vervoer, dat abrupt kan stoppen, waardoor u kunt vallen of niet snel genoeg kunt uitstappen en uw bestemming kunt missen. Deze moeilijkheden kunnen de onafhankelijkheid, de sociale activiteit en de keuze van werk beperken en zijn vaak sociaal gênant. De symptomatische relatie met activiteit leidt vaak tot sedentair gedrag, wat op zijn beurt een risicofactor is voor bijkomende comorbiditeiten, b.v. hartziekte of beroerte. De aandoening is vaak pijnlijk, waarbij pijn en een verminderd fysiek vermogen een aanzienlijke invloed hebben op de kwaliteit van leven. Symptomen verergeren gewoonlijk tijdens de zwangerschap, wat kan worden verergerd door de noodzaak om de huidige farmacologische therapieën stop te zetten vanwege een gebrek aan veiligheidsgegevens tijdens de zwangerschap.

Beperkingen van de huidige farmacologische therapieën: Er is momenteel geen genezing of ziektemodificerende behandeling voor NDM. Natriumkanaalblokkers worden gebruikt voor symptomatische verlichting. Eerder werd in een internationale gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie aangetoond dat mexiletine effectief is in het verminderen van myotonie en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Mexiletine is de eerstelijnsbehandeling voor NDM geworden, maar niet alle patiënten reageren op mexiletine en een aanzienlijk deel, tot een derde, ontwikkelt bijwerkingen, waarvan de meest voorkomende gastro-intestinale bijwerkingen zijn. Van mexiletine is ook aangetoond dat het minder gunstig is voor patiënten met MC dan voor patiënten met Sodium Channel Myotonia (SCM) of PMC. Bovendien kan mexiletine niet worden voorgeschreven tijdens de zwangerschap, wanneer de myotonie vaak verergert. Mexiletine is duur en alleen toegankelijk voor gespecialiseerde centra. Dit kan praktische moeilijkheden opleveren en de toegang tot behandeling voor sommige patiënten beperken. Er is een duidelijke klinische behoefte aan een alternatieve therapeutische optie voor Mexiletine voor de behandeling van NDM.

Het onderzoeksontwerp is specifiek gekozen om deelnemers in staat te stellen interne controles te zijn. De mate van myotonie varieert met veranderingen in temperatuur en mate van activiteit. Een zeer actieve deelnemer kan niet direct worden vergeleken met een sedentaire deelnemer, vandaar dat het gebruik van interne controles in een 'n of one'-proef deze variabiliteit verklaart.

De deelnemers en onderzoekers worden geblindeerd met het gebruik van over-ingekapselde mexiletine en lamotrigine die worden toegediend via een vooraf bepaalde geplande randomisatie. Blindering is belangrijk om vooringenomenheid te elimineren en om onbevooroordeelde invulling van subjectieve vragenlijsten te waarborgen.