MExiletina versus lamotrigina en miotonías no distróficas (MEND)

El tratamiento de primera línea actual para la miotonía no distrófica (NDM, por sus siglas en inglés), la mexiletina, es ineficaz en algunos pacientes, no se puede usar durante el embarazo, tiene efectos secundarios y es costoso y tiene un acceso limitado en el Reino Unido, lo que genera la clara necesidad de una alternativa. Un ensayo abierto reciente ha demostrado la eficacia de lamotrigina en el tratamiento de NDM, lo que plantea la posibilidad de que lamotrigina reemplace a la mexiletina como agente de primera línea. Como el servicio altamente especializado comisionado a nivel nacional para canalopatías, se atiende a más pacientes que en otros centros, tienen un historial de ensayos en NDM publicados en revistas de alto factor de impacto y están mejor posicionados para realizar un ensayo de Mexiletina versus Lamotrigina.

Morbilidad clínica: la NDM afecta la movilidad, causa vergüenza social e impacta en la calidad de vida. Los NDM son un grupo de trastornos neuromusculares genéticos raros causados ​​por la disfunción de los canales iónicos que son críticos para la excitabilidad de la membrana muscular. La característica distintiva de estos trastornos es que los síntomas se presentan de forma episódica o paroxística y provocan una discapacidad aguda. Los NDM incluyen miotonía congénita (MC), miotonía de los canales de sodio (SMC) y paramiotonía congénita (PMC). Tienen una prevalencia puntual en Inglaterra de 1,12/100.000. La MC se debe a mutaciones en el gen del canal de cloruro (CLCN1), que codifica el canal de cloruro muscular clc-1. SMC y PMC son causados ​​por mutaciones en el gen del canal de sodio (SCN4A), que codifica para el canal de sodio Nav1.4 dependiente del voltaje del músculo esquelético. Ambos canales son esenciales para regular la excitabilidad normal de la membrana muscular, la contracción y relajación muscular. Por lo tanto, los NDM están unificados por un mecanismo patológico común de excitabilidad alterada de la membrana muscular. La membrana se vuelve hiperexcitable, lo que da como resultado una despolarización y contracción espontáneas después de un estímulo nervioso motor.

La principal manifestación clínica de NDM es la miotonía: relajación retardada del músculo esquelético después de la contracción. Los pacientes experimentan la miotonía como músculos que se "bloquean", "pegan" o "calambres". Los síntomas comúnmente afectan los músculos de las piernas y son precipitados por un movimiento repentino o inicial que conduce a caídas y lesiones. También se exacerban con la sedestación prolongada, especialmente después de la actividad física anterior, y los cambios en la temperatura ambiental. Esto puede ser particularmente problemático en el transporte público que puede detenerse abruptamente, provocando caídas o imposibilidad de salir lo suficientemente rápido, perdiendo su destino. Estas dificultades pueden limitar la independencia, la actividad social, la elección de empleo y, a menudo, son socialmente vergonzosas. La relación sintomática con la actividad a menudo conduce a un comportamiento sedentario que, a su vez, es un factor de riesgo de comorbilidades adicionales, p. enfermedad cardiaca o accidente cerebrovascular. La afección suele ser dolorosa, y el dolor y el deterioro de la capacidad física tienen un impacto significativo en la calidad de vida. Los síntomas suelen empeorar durante el embarazo, lo que puede verse agravado por la necesidad de suspender las terapias farmacológicas actuales debido a la falta de datos de seguridad durante el embarazo.

Limitaciones de las terapias farmacológicas actuales: actualmente no existe una cura o un tratamiento modificador de la enfermedad para la NDM. Los bloqueadores de los canales de sodio se utilizan para el alivio sintomático. Anteriormente se demostró que Mexiletine es eficaz para reducir la miotonía y mejorar la calidad de vida en un ensayo internacional aleatorizado controlado con placebo. La mexiletina se ha convertido en el tratamiento de primera línea para la NDM, pero no todos los pacientes responden a la mexiletina y una proporción significativa, hasta un tercio, desarrolla efectos secundarios, siendo los más comunes los gastrointestinales. También se ha demostrado que la mexiletina es menos beneficiosa para los pacientes con MC que para aquellos con miotonía del canal de sodio (SCM) o PMC. Además, la mexiletina no se puede prescribir durante el embarazo, cuando la miotonía suele empeorar. La mexiletina es cara y solo pueden acceder a ella los centros especializados. Esto puede tener dificultades prácticas y limitar el acceso al tratamiento para algunos pacientes. Existe una clara necesidad clínica de una opción terapéutica alternativa a la mexiletina para el tratamiento de la NDM.

El diseño del estudio se ha elegido específicamente para permitir que los participantes sean controles internos. El grado de miotonía varía con los cambios de temperatura y el grado de actividad. Un participante muy activo no puede compararse directamente con un participante sedentario, por lo tanto, el uso de controles internos en un ensayo "n de uno" explica esta variabilidad.

Los participantes y los investigadores estarán cegados con el uso de mexiletina y lamotrigina sobreencapsuladas administradas a través de un programa de aleatorización predeterminado. El cegamiento es importante para eliminar el sesgo y garantizar la finalización imparcial de los cuestionarios subjetivos.