MExiletina Versus Lamotrigina em Miotonias Não-Distróficas (MEND)

O atual tratamento de primeira linha para Miotonia Não-Distrófica (NDM) - Mexiletina - é ineficaz em alguns pacientes, não pode ser usado na gravidez, tem efeitos colaterais e é caro com acesso limitado no Reino Unido, levando à clara necessidade de uma alternativa. Um recente ensaio aberto demonstrou a eficácia da Lamotrigina no tratamento de NDMs, levantando a possibilidade de a Lamotrigina substituir a Mexiletina como agente de primeira linha. Como o serviço altamente especializado encomendado nacionalmente para canalopatias, mais pacientes estão sendo atendidos do que em outros centros, têm um histórico de ensaios em NDMs publicados em revistas de alto fator de impacto e estão em melhor posição para conduzir um ensaio de Mexiletina versus Lamotrigina.

Morbidade clínica: o NDM prejudica a mobilidade, causa constrangimento social e impacta na qualidade de vida. NDMs são um grupo de doenças neuromusculares genéticas raras causadas por disfunção de canais iônicos que são críticos para a excitabilidade da membrana muscular. A marca registrada desses distúrbios é que os sintomas ocorrem de maneira episódica ou paroxística, causando incapacidade aguda. Os NDMs incluem miotonia congênita (MC), miotonia do canal de sódio (SMC) e paramiotonia congênita (PMC). Eles têm uma prevalência pontual na Inglaterra de 1,12/100.000. A MC é devida a mutações no gene Chloride Channel (CLCN1), que codifica o canal de cloreto muscular clc-1. SMC e PMC são causados ​​por mutações no gene do canal de sódio (SCN4A), que codifica o canal de sódio controlado por voltagem do músculo esquelético Nav1.4. Ambos os canais são essenciais para regular a excitabilidade da membrana muscular normal, contração e relaxamento muscular. Os NDMs são, portanto, unificados por um patomecanismo comum de excitabilidade alterada da membrana muscular. A membrana torna-se hiperexcitável resultando em despolarização espontânea e contração após um estímulo nervoso motor.

A manifestação clínica primária da NDM é a miotonia - relaxamento retardado do músculo esquelético após a contração. A miotonia é sentida pelos pacientes como músculos "travados", "grudados" ou "cãibras". Os sintomas geralmente afetam os músculos da perna e são precipitados por movimentos súbitos ou iniciais, levando a quedas e lesões. Eles também são exacerbados por ficar sentado por muito tempo, especialmente após atividades físicas anteriores, e mudanças na temperatura ambiente. Isso pode ser particularmente problemático no transporte público, que pode parar abruptamente, causando quedas ou incapacidade de sair com rapidez suficiente, perdendo o destino. Essas dificuldades podem limitar a independência, a atividade social, a escolha do emprego e muitas vezes são socialmente embaraçosas. A relação sintomática com a atividade muitas vezes leva a um comportamento sedentário que, por sua vez, é um fator de risco para comorbidades adicionais, por exemplo, doença cardíaca ou acidente vascular cerebral. A condição é freqüentemente dolorosa, com dor e capacidade física prejudicada impactando significativamente na qualidade de vida. Os sintomas geralmente pioram durante a gravidez, o que pode ser agravado pela necessidade de descontinuar as terapias farmacológicas atuais devido à falta de dados de segurança durante a gravidez.

Limitações das terapias farmacológicas atuais: Atualmente, não há cura ou tratamento modificador da doença para NDM. Os bloqueadores dos canais de sódio são usados ​​para alívio sintomático. Anteriormente, foi demonstrado que a Mexiletina é eficaz na redução da miotonia e na melhoria da qualidade de vida em um estudo internacional randomizado controlado por placebo. A mexiletina tornou-se o tratamento de primeira linha para NDM, mas nem todos os pacientes respondem à mexiletina e uma proporção significativa, até um terço, desenvolve efeitos colaterais, sendo os mais comuns gastrointestinais. A mexiletina também demonstrou ser menos benéfica para pacientes com MC do que aqueles com miotonia do canal de sódio (SCM) ou PMC. Além disso, a mexiletina não pode ser prescrita na gravidez, quando a miotonia geralmente piora. A mexiletina é cara e só pode ser acessada por centros especializados. Isso pode trazer dificuldades práticas e limitar o acesso ao tratamento para alguns pacientes. Existe uma clara necessidade clínica de uma opção terapêutica alternativa à Mexiletina para o tratamento da NDM.

O desenho do estudo foi escolhido especificamente para permitir que os participantes sejam controles internos. O grau de miotonia varia com as mudanças de temperatura e grau de atividade. Um participante altamente ativo não pode ser comparado diretamente a um participante sedentário, portanto, o uso de controles internos em um teste 'n de um' é responsável por essa variabilidade.

Os participantes e investigadores serão cegados com o uso de mexiletina e lamotrigina superencapsuladas dispensadas por meio de uma randomização programada predeterminada. O cegamento é importante para eliminar o viés e garantir a conclusão imparcial de questionários subjetivos.