MExiletina contro lamotrigina nelle miotonie non distrofiche (MEND)

L'attuale trattamento di prima linea per la miotonia non distrofica (NDM) - Mexiletina - è inefficace in alcuni pazienti, non può essere utilizzato in gravidanza, ha effetti collaterali ed è costoso con accesso limitato nel Regno Unito, suggerendo la chiara necessità di un'alternativa. Un recente studio in aperto ha dimostrato l'efficacia della lamotrigina nel trattamento dei NDM, aumentando la possibilità che la lamotrigina sostituisca la mexiletina come agente di prima linea. In quanto servizio altamente specializzato commissionato a livello nazionale per le canalopatie, vengono visitati più pazienti che in altri centri, hanno un track record di studi in NDM pubblicati su riviste ad alto fattore di impatto e sono nella posizione migliore per condurre uno studio di Mexiletina rispetto a Lamotrigina.

Morbilità clinica: NDM compromette la mobilità, provoca imbarazzo sociale e impatti sulla qualità della vita. Gli NDM sono un gruppo di rari disturbi neuromuscolari genetici causati dalla disfunzione dei canali ionici che sono fondamentali per l'eccitabilità della membrana muscolare. Il segno distintivo di questi disturbi è che i sintomi si verificano in modo episodico o parossistico causando disabilità acuta. I NDM includono la miotonia congenita (MC), la miotonia dei canali del sodio (SMC) e la paramiotonia congenita (PMC). Hanno una prevalenza puntuale in Inghilterra di 1,12/100.000. La MC è dovuta a mutazioni nel gene del canale del cloruro (CLCN1), che codifica per il canale del cloruro muscolare clc-1. SMC e PMC sono causate da mutazioni nel gene del canale del sodio (SCN4A), che codifica per il canale del sodio voltaggio dipendente Nav1.4 del muscolo scheletrico. Entrambi questi canali sono essenziali per regolare la normale eccitabilità della membrana muscolare, la contrazione muscolare e il rilassamento. Gli NDM sono quindi unificati da un comune meccanismo patologico di eccitabilità della membrana muscolare alterata. La membrana diventa ipereccitabile con conseguente depolarizzazione e contrazione spontanee dopo uno stimolo del nervo motore.

La manifestazione clinica primaria di NDM è la miotonia - rilassamento ritardato del muscolo scheletrico dopo la contrazione. La miotonia è vissuta dai pazienti come "bloccaggio", "attaccamento" o "crampi" dei muscoli. I sintomi colpiscono comunemente i muscoli delle gambe e sono accelerati da un movimento improvviso o iniziale che porta a cadute e lesioni. Sono anche esacerbati dalla posizione seduta prolungata, soprattutto dopo una precedente attività fisica, e dai cambiamenti della temperatura ambientale. Questo può essere particolarmente problematico sui trasporti pubblici che possono interrompersi bruscamente, causando cadute o impossibilità di uscire abbastanza velocemente, perdendo la loro destinazione. Queste difficoltà possono limitare l'indipendenza, l'attività sociale, la scelta del lavoro e sono spesso socialmente imbarazzanti. La relazione sintomatica con l'attività porta spesso a un comportamento sedentario che a sua volta è un fattore di rischio per ulteriori comorbilità, ad es. malattie cardiache o ictus. La condizione è spesso dolorosa, con dolore e ridotta capacità fisica che incidono in modo significativo sulla qualità della vita. I sintomi comunemente peggiorano durante la gravidanza, il che può essere aggravato dalla necessità di interrompere le attuali terapie farmacologiche a causa della mancanza di dati sulla sicurezza durante la gravidanza.

Limitazioni delle attuali terapie farmacologiche: attualmente non esiste una cura o un trattamento modificante la malattia per il NDM. I bloccanti dei canali del sodio sono usati per il sollievo sintomatico. In precedenza è stato dimostrato che la mexiletina è efficace nel ridurre la miotonia e nel migliorare la qualità della vita in uno studio internazionale randomizzato controllato con placebo. La mexiletina è diventata il trattamento di prima linea per il NDM, ma non tutti i pazienti rispondono alla mexiletina e una percentuale significativa, fino a un terzo, sviluppa effetti collaterali, il più comune dei quali è gastrointestinale. La mexiletina ha anche dimostrato di essere meno vantaggiosa per i pazienti con MC rispetto a quelli con miotonia del canale del sodio (SCM) o PMC. Inoltre, la mexiletina non può essere prescritta in gravidanza, quando la miotonia spesso peggiora. La mexiletina è costosa e può essere raggiunta solo da centri specializzati. Questo può avere difficoltà pratiche e limitare l'accesso alle cure per alcuni pazienti. Esiste una chiara necessità clinica di un'opzione terapeutica alternativa alla mexiletina per il trattamento del NDM.

Il disegno dello studio è stato scelto specificamente per consentire ai partecipanti di essere controlli interni. Il grado di miotonia varia con i cambiamenti di temperatura e il grado di attività. Un partecipante molto attivo non può essere paragonato direttamente a un partecipante sedentario, quindi l'uso di controlli interni in una prova "n di uno" spiega questa variabilità.

I partecipanti e gli investigatori saranno accecati con l'uso di mexiletina sovraincapsulata e lamotrigina dispensata tramite una randomizzazione predeterminata programmata. L'accecamento è importante per eliminare i pregiudizi e per garantire il completamento imparziale dei questionari soggettivi.