MExiletin versus Lamotrigin bei nicht-dystrophischen Myotonien (MEND)

Die derzeitige Erstlinienbehandlung für nicht-dystrophische Myotonie (NDM) – Mexiletin – ist bei manchen Patienten unwirksam, kann nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, hat Nebenwirkungen und ist teuer mit begrenztem Zugang in Großbritannien, was den klaren Bedarf an einer Alternative hervorruft. Eine kürzlich durchgeführte Open-Label-Studie hat die Wirksamkeit von Lamotrigin bei der Behandlung von NDM gezeigt, was die Möglichkeit erhöht, dass Lamotrigin Mexiletin als Mittel der ersten Wahl ablöst. Als national beauftragter hochspezialisierter Dienst für Kanalopathien werden mehr Patienten behandelt als in anderen Zentren, haben eine Erfolgsbilanz von Studien in NDMs, die in Zeitschriften mit hohem Impact Factor veröffentlicht wurden, und sind am besten geeignet, eine Studie mit Mexiletin im Vergleich zu Lamotrigin durchzuführen.

Klinische Morbidität: NDM beeinträchtigt die Mobilität, verursacht soziale Verlegenheit und beeinträchtigt die Lebensqualität. NDMs sind eine Gruppe seltener genetischer neuromuskulärer Erkrankungen, die durch eine Fehlfunktion von Ionenkanälen verursacht werden, die für die Erregbarkeit der Muskelmembran entscheidend sind. Das Kennzeichen dieser Erkrankungen ist, dass die Symptome episodisch oder paroxysmal auftreten und zu einer akuten Behinderung führen. Zu den NDM gehören Myotonia congenita (MC), Natriumkanalmyotonie (SMC) und Paramyotonia congenita (PMC). Sie haben eine Punktprävalenz in England von 1,12/100.000. MC ist auf Mutationen im Chloridkanal-Gen (CLCN1) zurückzuführen, das für den Muskelchloridkanal clc-1 kodiert. SMC und PMC werden durch Mutationen im Natriumkanal-Gen (SCN4A) verursacht, das für den spannungsgesteuerten Natriumkanal Nav1.4 des Skelettmuskels kodiert. Diese beiden Kanäle sind wesentlich für die Regulierung der normalen Erregbarkeit der Muskelmembran, der Muskelkontraktion und -entspannung. NDMs werden daher durch einen gemeinsamen Pathomechanismus einer veränderten Muskelmembran-Erregbarkeit vereint. Die Membran wird übererregbar, was zu einer spontanen Depolarisation und Kontraktion nach einem motorischen Nervenreiz führt.

Die primäre klinische Manifestation von NDM ist Myotonie – verzögerte Entspannung des Skelettmuskels nach Kontraktion. Myotonie wird von Patienten als "Blockieren", "Kleben" oder "Verkrampfen" der Muskeln erlebt. Die Symptome betreffen häufig die Beinmuskulatur und werden durch plötzliche oder anfängliche Bewegungen ausgelöst, die zu Stürzen und Verletzungen führen. Sie werden auch durch längeres Sitzen, insbesondere nach vorangegangener körperlicher Aktivität, und Änderungen der Umgebungstemperatur verstärkt. Dies kann besonders problematisch in öffentlichen Verkehrsmitteln sein, die abrupt anhalten, Stürze verursachen oder nicht schnell genug aussteigen können und ihr Ziel verfehlen. Diese Schwierigkeiten können die Unabhängigkeit, die sozialen Aktivitäten und die Berufswahl einschränken und sind oft sozial peinlich. Der symptomatische Zusammenhang mit Aktivität führt oft zu sitzendem Verhalten, das wiederum ein Risikofaktor für weitere Begleiterkrankungen ist, z. Herzkrankheit oder Schlaganfall. Die Erkrankung ist häufig schmerzhaft, wobei Schmerzen und eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Die Symptome verschlechtern sich häufig während der Schwangerschaft, was durch die Notwendigkeit verstärkt werden kann, aktuelle pharmakologische Therapien aufgrund fehlender Sicherheitsdaten während der Schwangerschaft abzusetzen.

Einschränkungen der derzeitigen pharmakologischen Therapien: Derzeit gibt es keine Heilung oder krankheitsmodifizierende Behandlung für NDM. Natriumkanalblocker werden zur symptomatischen Linderung eingesetzt. Zuvor wurde in einer internationalen randomisierten placebokontrollierten Studie gezeigt, dass Mexiletin bei der Verringerung der Myotonie und der Verbesserung der Lebensqualität wirksam ist. Mexiletin ist zur Erstlinienbehandlung für NDM geworden, aber nicht alle Patienten sprechen auf Mexiletin an und ein erheblicher Anteil, bis zu einem Drittel, entwickelt Nebenwirkungen, die häufigsten sind gastrointestinale. Es hat sich auch gezeigt, dass Mexiletin für Patienten mit MC weniger vorteilhaft ist als für Patienten mit Natriumkanalmyotonie (SCM) oder PMC. Darüber hinaus kann Mexiletin in der Schwangerschaft nicht verschrieben werden, wenn sich die Myotonie häufig verschlechtert. Mexiletine ist teuer und nur von spezialisierten Zentren zugänglich. Dies kann zu praktischen Schwierigkeiten führen und den Zugang zur Behandlung für einige Patienten einschränken. Es besteht ein eindeutiger klinischer Bedarf an einer alternativen therapeutischen Option zu Mexiletin für die Behandlung von NDM.

Das Studiendesign wurde speziell so gewählt, dass die Teilnehmer interne Kontrollen sein können. Der Grad der Myotonie variiert mit Änderungen der Temperatur und des Aktivitätsgrades. Ein hochaktiver Teilnehmer kann nicht direkt mit einem sitzenden Teilnehmer verglichen werden, daher erklärt die Verwendung interner Kontrollen in einer „n-von-eins“-Studie diese Variabilität.

Die Teilnehmer und Prüfärzte werden bei der Verwendung von überverkapseltem Mexiletin und Lamotrigin, die über einen vorher festgelegten Randomisierungsplan abgegeben werden, verblindet. Die Verblindung ist wichtig, um Voreingenommenheit zu beseitigen und um ein unvoreingenommenes Ausfüllen subjektiver Fragebögen sicherzustellen.