MExiletine Versus Lamotrigine w niedystroficznych miotoniach (MEND)

Obecne leczenie pierwszego rzutu miotonii niedystroficznej (NDM) – meksyletyna – jest nieskuteczne u niektórych pacjentek, nie może być stosowane w czasie ciąży, ma skutki uboczne i jest drogie, a dostęp do niego jest ograniczony w Wielkiej Brytanii, co powoduje wyraźną potrzebę znalezienia alternatywy. Niedawne otwarte badanie wykazało skuteczność lamotryginy w leczeniu NDM, co zwiększa prawdopodobieństwo zastąpienia przez lamotryginę meksyletyny jako środka pierwszego rzutu. Jako wysoce wyspecjalizowana usługa zlecona na szczeblu krajowym dla kanałopatii, przyjmuje więcej pacjentów niż w innych ośrodkach, ma historię badań nad NDM opublikowaną w czasopismach o wysokim współczynniku wpływu i jest najlepiej przygotowana do przeprowadzenia próby meksyletyny w porównaniu z lamotryginą.

Zachorowalność kliniczna: NDM upośledza mobilność, powoduje wstyd społeczny i wpływa na jakość życia. NDM to grupa rzadkich genetycznych zaburzeń nerwowo-mięśniowych spowodowanych dysfunkcją kanałów jonowych, które są krytyczne dla pobudliwości błony mięśniowej. Cechą charakterystyczną tych zaburzeń jest to, że objawy pojawiają się w sposób epizodyczny lub napadowy, powodując ostrą niepełnosprawność. NDM obejmują wrodzoną miotonię (MC), miotonię kanału sodowego (SMC) i wrodzoną paramiotonię (PMC). Ich punktowa częstość występowania w Anglii wynosi 1,12/100 000. MC jest spowodowane mutacjami w genie kanału chlorkowego (CLCN1), który koduje kanał chlorku mięśniowego clc-1. SMC i PMC są spowodowane mutacjami w genie kanału sodowego (SCN4A), który koduje kanał sodowy Nav1.4 bramkowany napięciem mięśni szkieletowych. Oba te kanały są niezbędne do regulowania normalnej pobudliwości błony mięśniowej, skurczu i rozluźnienia mięśni. NDM są zatem ujednolicone przez wspólny patomechanizm zmienionej pobudliwości błony mięśniowej. Błona staje się nadmiernie pobudliwa, co powoduje samoistną depolaryzację i skurcz po bodźcu nerwu ruchowego.

Podstawowym objawem klinicznym NDM jest miotonia – opóźnione rozluźnienie mięśnia szkieletowego po skurczu. Miotonia jest odczuwana przez pacjentów jako „blokowanie”, „sklejanie” lub „skurcze” mięśni. Objawy zwykle dotyczą mięśni nóg i są wywoływane nagłym lub początkowym ruchem prowadzącym do upadków i urazów. Nasilają się również przy długotrwałym siedzeniu, zwłaszcza po poprzedzającej aktywność fizyczną oraz zmianach temperatury otoczenia. Może to być szczególnie problematyczne w transporcie publicznym, który może nagle się zatrzymać, powodując upadki lub niemożność wystarczająco szybkiego wyjścia, gubiąc miejsce docelowe. Trudności te mogą ograniczać samodzielność, aktywność społeczną, wybór zatrudnienia i często są społecznie krępujące. Objawowy związek z aktywnością często prowadzi do siedzącego trybu życia, co z kolei jest czynnikiem ryzyka dodatkowych chorób współistniejących, m.in. choroba serca lub udar. Stan ten jest często bolesny, a ból i upośledzona sprawność fizyczna znacząco wpływają na jakość życia. Objawy często nasilają się w czasie ciąży, co może być spotęgowane koniecznością przerwania dotychczasowych terapii farmakologicznych ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w czasie ciąży.

Ograniczenia obecnych terapii farmakologicznych: Obecnie nie ma lekarstwa ani leczenia modyfikującego przebieg choroby dla NDM. Blokery kanałów sodowych stosuje się w celu złagodzenia objawów. Wcześniej wykazano, że meksyletyna jest skuteczna w zmniejszaniu miotonii i poprawie jakości życia w międzynarodowym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo. Meksyletyna stała się lekiem pierwszego rzutu w przypadku NDM, ale nie wszyscy pacjenci reagują na meksyletynę, a u znacznej części, nawet u jednej trzeciej, pojawiają się działania niepożądane, z których najczęstsze dotyczą przewodu pokarmowego. Wykazano również, że meksyletyna jest mniej korzystna dla pacjentów z MC niż pacjenci z miotonią kanału sodowego (SCM) lub PMC. Ponadto meksyletyny nie można przepisywać kobietom w ciąży, kiedy miotonia często się nasila. Mexiletine jest droga i dostępna tylko w specjalistycznych ośrodkach. Może to stwarzać praktyczne trudności i ograniczać dostęp do leczenia dla niektórych pacjentów. Istnieje wyraźna kliniczna potrzeba alternatywnej opcji terapeutycznej dla meksyletyny w leczeniu NDM.

Projekt badania został wybrany specjalnie w taki sposób, aby uczestnicy mogli być kontrolami wewnętrznymi. Stopień miotonii zmienia się wraz ze zmianami temperatury i stopnia aktywności. Wysoce aktywnego uczestnika nie można bezpośrednio porównać z uczestnikiem prowadzącym siedzący tryb życia, stąd zastosowanie kontroli wewnętrznej w badaniu „n jednego” odpowiada za tę zmienność.

Uczestnicy i badacze zostaną oślepieni przy użyciu zbyt kapsułkowanej meksyletyny i lamotryginy, które będą wydawane zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem randomizacji. Zaślepienie jest ważne, aby wyeliminować stronniczość i zapewnić bezstronne wypełnianie subiektywnych kwestionariuszy.