MExilétine versus lamotrigine dans les myotonies non dystrophiques (MEND)

Le traitement actuel de première ligne pour la myotonie non dystrophique (NDM) - la mexilétine - est inefficace chez certaines patientes, ne peut pas être utilisé pendant la grossesse, a des effets secondaires et est coûteux avec un accès limité au Royaume-Uni, d'où le besoin évident d'une alternative. Un récent essai ouvert a démontré l'efficacité de la lamotrigine dans le traitement des NDM, soulevant la possibilité que la lamotrigine remplace la mexilétine en tant qu'agent de première ligne. En tant que service hautement spécialisé commandé au niveau national pour les canalopathies, plus de patients sont vus que dans d'autres centres, ont des antécédents d'essais sur les NDM publiés dans des revues à facteur d'impact élevé et sont les mieux placés pour mener un essai de la mexilétine par rapport à la lamotrigine.

Morbidité clinique : la NDM altère la mobilité, provoque une gêne sociale et a un impact sur la qualité de vie. Les NDM sont un groupe de maladies neuromusculaires génétiques rares causées par un dysfonctionnement des canaux ioniques qui sont essentiels à l'excitabilité de la membrane musculaire. La caractéristique de ces troubles est que les symptômes surviennent de façon épisodique ou paroxystique, entraînant une invalidité aiguë. Les NDM comprennent la myotonie congénitale (MC), la myotonie des canaux sodiques (SMC) et la paramyotonie congénitale (PMC). Ils ont une prévalence ponctuelle en Angleterre de 1,12/100 000. La MC est due à des mutations du gène du canal chlorure (CLCN1), qui code pour le canal chlorure musculaire clc-1. Le SMC et le PMC sont causés par des mutations du gène du canal sodique (SCN4A), qui code pour le canal sodique dépendant de la tension du muscle squelettique Nav1.4. Ces deux canaux sont essentiels pour réguler l'excitabilité, la contraction et la relaxation musculaires normales de la membrane musculaire. Les NDM sont donc unifiés par un pathomécanisme commun d'excitabilité membranaire musculaire altérée. La membrane devient hyperexcitable entraînant une dépolarisation et une contraction spontanées après un stimulus nerveux moteur.

La principale manifestation clinique de la NDM est la myotonie - relaxation retardée du muscle squelettique après contraction. La myotonie est ressentie par les patients comme des muscles "bloquants", "collants" ou "crampes". Les symptômes affectent généralement les muscles des jambes et sont précipités par un mouvement soudain ou initial entraînant des chutes et des blessures. Ils sont également exacerbés par une position assise prolongée, en particulier après une activité physique précédente, et des changements de température ambiante. Cela peut être particulièrement problématique dans les transports en commun qui peuvent s'arrêter brusquement, provoquant des chutes ou l'impossibilité de sortir assez rapidement, manquant leur destination. Ces difficultés peuvent limiter l'indépendance, l'activité sociale, le choix de l'emploi et sont souvent socialement gênantes. La relation symptomatique avec l'activité conduit souvent à un comportement sédentaire qui à son tour est un facteur de risque de comorbidités supplémentaires, par ex. une maladie cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. La condition est souvent douloureuse, la douleur et la capacité physique altérée ayant un impact significatif sur la qualité de vie. Les symptômes s'aggravent généralement pendant la grossesse, ce qui peut être aggravé par la nécessité d'interrompre les traitements pharmacologiques actuels en raison d'un manque de données de sécurité pendant la grossesse.

Limites des thérapies pharmacologiques actuelles : Il n'existe actuellement aucun traitement curatif ou modificateur de la maladie pour le NDM. Les inhibiteurs des canaux sodiques sont utilisés pour soulager les symptômes. Auparavant, il a été démontré que la mexilétine est efficace pour réduire la myotonie et améliorer la qualité de vie dans un essai international randomisé contrôlé par placebo. La mexilétine est devenue le traitement de première intention de la NDM, mais tous les patients ne répondent pas à la mexilétine et une proportion importante, jusqu'à un tiers, développe des effets secondaires, les plus courants étant gastro-intestinaux. Il a également été démontré que la mexilétine est moins bénéfique pour les patients atteints de MC que pour ceux atteints de myotonie des canaux sodiques (SCM) ou PMC. De plus, la mexilétine ne peut pas être prescrite pendant la grossesse, lorsque la myotonie s'aggrave souvent. La mexilétine est chère et n'est accessible qu'aux centres spécialisés. Cela peut présenter des difficultés pratiques et limiter l'accès au traitement pour certains patients. Il existe un besoin clinique évident d'une option thérapeutique alternative à la mexilétine pour le traitement de la NDM.

La conception de l'étude a été choisie spécifiquement pour permettre aux participants d'être des contrôles internes. Le degré de myotonie varie avec les changements de température et le degré d'activité. Un participant très actif ne peut pas être directement comparé à un participant sédentaire, d'où l'utilisation de contrôles internes dans un essai « n de un » pour expliquer cette variabilité.

Les participants et les enquêteurs seront aveuglés avec l'utilisation de mexilétine et de lamotrigine sur-encapsulées distribuées via une randomisation prédéterminée programmée. La mise en aveugle est importante pour éliminer les préjugés et garantir une réponse impartiale aux questionnaires subjectifs.