MExiletin versus lamotrigin i ikke-dystrofiske myotonier (MEND)

Den nåværende førstelinjebehandlingen for ikke-dystrofisk myotoni (NDM) - Mexiletine - er ineffektiv hos noen pasienter, kan ikke brukes under graviditet, har bivirkninger og er dyr med begrenset tilgang i Storbritannia, noe som gir et klart behov for et alternativ. En nylig åpen studie har vist effekt av Lamotrigin ved behandling av NDM, noe som øker muligheten for at Lamotrigin erstatter Mexiletine som førstelinjemiddel. Som den nasjonalt oppdragne høyspesialiserte tjenesten for kanalopatier, blir flere pasienter sett enn i andre sentre, har en merittliste med studier i NDM publisert i tidsskrifter med høy impact factor, og er best posisjonert til å gjennomføre en utprøving av mexiletin versus lamotrigin.

Klinisk sykelighet: NDM svekker mobiliteten, forårsaker sosial forlegenhet og påvirker livskvaliteten. NDM er en gruppe sjeldne genetiske nevromuskulære lidelser forårsaket av dysfunksjon av ionekanaler som er kritiske for muskelmembranens eksitabilitet. Kjennetegnet ved disse lidelsene er at symptomene oppstår på en episodisk eller paroksysmal måte som forårsaker akutt funksjonshemming. NDMene inkluderer myotonia congenita (MC), natriumkanal myotonia (SMC) og paramyotonia congenita (PMC). De har en poengprevalens i England på 1,12/100 000. MC skyldes mutasjoner i Chloride Channel-genet (CLCN1), som koder for muskelkloridkanalen clc-1. SMC og PMC er forårsaket av mutasjoner i natriumkanalgenet (SCN4A), som koder for skjelettmuskelspenningskontrollert natriumkanal Nav1.4. Begge disse kanalene er avgjørende for å regulere normal muskelmembraneksitabilitet, muskelkontraksjon og avslapning. NDM-er er derfor forenet av en felles patomekanisme med endret muskelmembraneksitabilitet. Membranen blir hypereksiterbar, noe som resulterer i spontan depolarisering og sammentrekning etter en motorisk nervestimulus.

Den primære kliniske manifestasjonen av NDM er myotoni - forsinket avspenning av skjelettmuskulaturen etter sammentrekning. Myotoni oppleves av pasienter som muskler som "låser seg", "stikker" eller "kramper". Symptomer påvirker vanligvis leggmusklene og utløses av plutselige eller innledende bevegelser som fører til fall og skade. De forverres også av langvarig sittestilling, spesielt etter forutgående fysisk aktivitet, og endringer i miljøtemperaturen. Dette kan være spesielt problematisk på offentlig transport som kan stoppe brått, forårsake fall eller manglende evne til å gå ut raskt nok, og gå glipp av målet. Disse vanskene kan begrense uavhengighet, sosial aktivitet, valg av arbeid og er ofte sosialt pinlige. Det symptomatiske forholdet til aktivitet fører ofte til stillesittende atferd som igjen er en risikofaktor for ytterligere komorbiditeter f.eks. hjertesykdom eller hjerneslag. Tilstanden er ofte smertefull, med smerte og nedsatt fysisk evne som påvirker livskvaliteten betydelig. Symptomene forverres ofte under graviditet, noe som kan forsterkes av behovet for å seponere gjeldende farmakologiske behandlinger på grunn av mangel på sikkerhetsdata under graviditet.

Begrensninger for gjeldende farmakologiske terapier: Det finnes foreløpig ingen kur eller sykdomsmodifiserende behandling for NDM. Natriumkanalblokkere brukes for symptomatisk lindring. Tidligere ble det vist at Mexiletine er effektivt for å redusere myotoni og forbedre livskvaliteten i en internasjonal randomisert placebokontrollert studie. Mexiletine har blitt førstelinjebehandling for NDM, men ikke alle pasienter reagerer på mexiletin og en betydelig andel, opptil en tredjedel utvikler bivirkninger, den vanligste er gastrointestinale. Mexiletine har også vist seg å være mindre fordelaktig for pasienter med MC enn de med Sodium Channel Myotonia (SCM) eller PMC. I tillegg kan mexiletin ikke foreskrives under graviditet, når myotoni ofte forverres. Mexiletine er dyrt og kan bare nås av spesialistsentre. Dette kan ha praktiske vanskeligheter og begrense tilgangen til behandling for enkelte pasienter. Det er et klart klinisk behov for et alternativ terapeutisk alternativ til Mexiletine for behandling av NDM.

Studiedesignet er valgt spesifikt for å la deltakerne være interne kontroller. Graden av myotoni varierer med endringer i temperatur og aktivitetsgrad. En svært aktiv deltaker kan ikke sammenlignes direkte med en stillesittende deltaker, derav bruken av interne kontroller i en "n av en"-prøve står for denne variasjonen.

Deltakerne og etterforskerne vil bli blindet med bruk av overinnkapslet mexiletin og lamotrigin dispensert via en forhåndsbestemt randomiseringsplan. Blinding er viktig for å eliminere skjevhet og for å sikre objektiv utfylling av subjektive spørreskjemaer.