Deksmedetomidiini estämään maksan iskemia-reperfuusion vamman aiheuttamaa glykokalyyksin hajoamista ja varhaista allograftin toimintahäiriötä maksansiirrossa

Endoteelinen glykokaliksi (EGCX) on hiilihydraattikonjugaatti. Se muodostaa verisuonten endoteelin pintakerroksen ja on tärkeä verisuonten läpäisevyyden, koagulaation ja tulehduksen välittäjä. Tulehdus, iskemian reperfuusio, diabetes ja hypervolemia voivat aiheuttaa EGCX-vaurioita.

Kun EGCX on vaurioitunut erilaisten mekanismien takia, plasmasta voidaan mitata glykokalyyksin irtoamistuotteita. Syndekaani-1 ja heparaanisulfaatti ovat kaksi endoteelin glykokalyksin komponenttia, joiden plasmapitoisuudet ovat kohonneet glykokalyksin vaurion jälkeen. Glykokalyyksin irtoamisen määrä korreloi taustalla olevan patologisen tilan vaikeusasteen kanssa, kuten eri tutkimukset ovat osoittaneet.

EGCX on tärkeä kohde iskemia-reperfusiinivaurion (IRI) patofysiologisessa prosessissa. Sen tuhoutumisella näyttää olevan keskeinen patofysiologinen rooli IRI:n kehittymisessä sellaisissa olosuhteissa kuin sokki, sydäninfarkti, aivohalvaus, traumaattinen verenhukka ja kiinteiden elinsiirtojen aikana.

Tämä endoteelin glykokalyksin vaurio edistää merkittävästi IRI:n kehittymistä, kuten viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet. Schiefer et ai. raportoivat merkitsevästi korkeampia syndekaani-1:n plasmapitoisuuksia maksasiirteen saajilla transplantaation jälkeen kuin ennen siirtoa, mikä viittaa endoteelin glykokalyksin tuhoutumiseen.

Eläinkokeissa on testattu erilaisia ​​lääkkeitä, jotka voivat suojata ja/tai palauttaa endoteelin glykokaliksia, kun taas ihmiskokeita ei ole vielä tehty. Glykokaliksia suojaavia strategioita on tutkittu suuren leikkauksen aikana, ja tulokset osoittivat, että ehkäisevät toimenpiteet voivat olla tehokkaita glykokalyksin tuhoutumista vastaan.

Deksmedetomidiini on voimakas ja erittäin selektiivinen α2-adrenoreseptoriagonisti. Sitä käytetään laajalti sedaatiossa teho-osastolla, ja se tarjoaa myös hyvän perioperatiivisen hemodynaamisen stabiilisuuden ja leikkauksen aikana anestesiaa säästävän vaikutuksen. Joten sitä käytetään anestesia-apuaineena leikkauksen aikana. Joissakin tutkimuksissa sitä on käytetty postoperatiiviseen sedaatioon maksansiirron yhteydessä. Kokeellisesti sillä on myönteinen vaikutus maksakudoksiin sepsiksen sattuessa. Sillä on myös raportoitu suojaavia vaikutuksia sydämen, munuaisten, aivojen, kiveksen ja äskettäin maksan IRI:tä vastaan.

Deksmedetomidiinin suojaavat vaikutukset iskemian ja reperfuusion aiheuttamaa maksavauriota vastaan ​​aikuisen maksansiirron aikana osoittavat seerumin solujen välisen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1) -tason suppressio, paremmat histopatologisen arvioinnin tulokset ja tehostetut postoperatiiviset maksan toimintatestit.

α2-adrenoreseptoreiden aktivaatio saattaa johtua anti-inflammatorisista, antioksidanttisista ja muista soluja suojaavista ominaisuuksista.

Suoja saattaa johtua myös ydintekijän, erytroidi 2:n kaltaisen 2:n (Nrf2) -reitin tehostumisesta ja mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK), kaspaasi-3/poly (ADP-Riboosi) -polymeraasin (PARP) ja supressiosta. Toll-like reseptori 4 (TLR4)/NF-KB-reitit.

Kliinisessä ympäristössä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus Wang et al. 44 potilaasta, joille tehtiin maksan poisto, havaitsi, että leikkauksensisäinen hoito deksmedetomidiinilla johti alhaisempiin seerumin ALAT- ja ASAT-tasoihin ensimmäisten 72 tunnin aikana leikkauksen jälkeen.

Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että deksmedetomidiini esti lämpöhalvauksen aiheuttamaa EGCX:n paksuuden pienenemistä ja syndekaani-1:n tason nousua veressä, mikä viittaa siihen, että deksmedetomidiinilla saattaa olla suojaava vaikutus EGCX:ää vastaan.

Tutkijoiden tietämyksen mukaan vuoteen 2021 mennessä ei aiemmissa ihmistutkimuksissa ole käsitelty deksmedetomidiinin suojaavaa vaikutusta maksan iskemia-reperfuusiovaurion aiheuttamaa glykokalyksin hajoamista vastaan ​​ja sen vaikutusta varhaiseen allograftin toimintahäiriöön aikuisen elävän luovuttajan maksansiirron yhteydessä.