Dexmedetomidina per prevenire la degradazione del glicocalice indotta da ischemia epatica-riperfusione e la disfunzione precoce dell'allotrapianto nel trapianto di fegato

Il glicocalice endoteliale (EGCX) è un coniugato di carboidrati. Forma lo strato superficiale dell'endotelio vascolare ed è un importante mediatore della permeabilità vascolare, della coagulazione e dell'infiammazione. L'infiammazione, la riperfusione ischemica, il diabete e l'ipervolemia possono causare danni all'EGCX.

Quando l'EGCX è danneggiato da meccanismi diversi, i prodotti di dispersione del glicocalice possono essere misurati nel plasma. Syndecan-1 ed eparan solfato sono due dei componenti del glicocalice endoteliale che hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche dopo la lesione del glicocalice. La quantità di perdita di glicocalice è correlata alla gravità della condizione patologica sottostante, come hanno dimostrato diversi studi.

L'EGCX è un obiettivo importante nel processo fisiopatologico del danno da ischemia-riperfusina (IRI). La sua distruzione sembra svolgere un ruolo fisiopatologico centrale nello sviluppo dell'IRI in condizioni come shock, infarto del miocardio, ictus, emorragia traumatica e durante il trapianto di organi solidi.

Tale danno al glicocalice endoteliale contribuisce in modo significativo allo sviluppo dell'IRI, come hanno suggerito studi recenti. Schifer et al. riportato livelli plasmatici significativamente più alti di syndecan-1 nei riceventi di trapianto di fegato dopo il trapianto rispetto a prima del trapianto, indicando la distruzione del glicocalice endoteliale.

Negli studi sugli animali sono stati testati vari farmaci che possono proteggere e/o ripristinare il glicocalice endoteliale, mentre mancano ancora studi sull'uomo. Le strategie di protezione dal glicocalice sono state studiate durante interventi chirurgici importanti ei risultati hanno indicato che le misure preventive possono essere efficaci contro la distruzione del glicocalice.

La dexmedetomidina è un potente e altamente selettivo agonista del recettore α2 adrenergico. È ampiamente utilizzato per la sedazione in terapia intensiva e offre anche una buona stabilità emodinamica perioperatoria e un effetto di risparmio di anestesia intraoperatoria. Quindi, è usato come coadiuvante anestetico durante l'intervento chirurgico. Alcuni studi lo hanno applicato per la sedazione postoperatoria nell'ambito del trapianto di fegato. Sperimentalmente, ha un effetto favorevole sui tessuti epatici in caso di sepsi. È stato anche riportato che ha effetti protettivi contro l'IRI del cuore, dei reni, del cervello, dei testicoli e recentemente contro l'IRI del fegato.

Gli effetti protettivi della dexmedetomidina contro il danno epatico indotto dall'ischemia e dalla riperfusione durante il trapianto di fegato nell'adulto sono indicati dalla soppressione dei livelli sierici della molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), migliori punteggi della valutazione istopatologica e aumento dei test di funzionalità epatica postoperatoria.

L'attivazione degli adrenorecettori α2 potrebbe essere attribuibile a proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e altre proprietà protettive cellulari.

La protezione potrebbe anche essere attribuibile al potenziamento del fattore nucleare, via eritroide 2 come 2 (Nrf2) e alla soppressione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose) polimerasi (PARP) e Vie del recettore Toll-like 4 (TLR4)/NF-κB.

In ambito clinico, uno studio controllato randomizzato di Wang et al. di 44 pazienti sottoposti a epatectomia ha scoperto che il trattamento intraoperatorio con dexmedetomidina ha portato a livelli sierici più bassi di ALT e AST nelle prime 72 ore dopo l'intervento.

Un altro studio condotto sui ratti ha rilevato che la dexmedetomidina ha inibito la diminuzione dello spessore dell'EGCX e l'aumento del livello ematico di syndecan-1 indotto dal colpo di calore, il che suggerisce che la dexmedetomidina può avere un'azione protettiva per l'EGCX.

A conoscenza dei ricercatori e fino al 2021, nessuno studio precedente sull'uomo aveva discusso l'effetto protettivo della dexmedetomidina contro la degradazione del glicocalice indotta dal danno da ischemia-riperfusione epatica e il suo impatto sulla disfunzione precoce dell'allotrapianto nella seduta del trapianto di fegato da donatore vivente adulto.