Dexmedetomidine ter voorkoming van hepatische ischemie-reperfusie door letsel veroorzaakte glycocalyxdegradatie en vroegtijdige allograftdisfunctie bij levertransplantatie

De endotheliale glycocalyx (EGCX) is een koolhydraatconjugaat. Het vormt de vasculaire endotheliale oppervlaktelaag en is een belangrijke mediator van vasculaire permeabiliteit, coagulatie en ontsteking. Ontsteking, ischemie-reperfusie, diabetes en hypervolemie kunnen EGCX-schade veroorzaken.

Wanneer de EGCX door verschillende mechanismen wordt beschadigd, kunnen glycocalyx-uitscheidingsproducten in het plasma worden gemeten. Syndecan-1 en heparansulfaat zijn twee componenten van de endotheliale glycocalyx die verhoogde plasmaconcentraties hebben na glycocalyxletsel. De hoeveelheid glycocalyx-afscheiding correleert met de ernst van de onderliggende pathologische aandoening, zoals verschillende onderzoeken hebben aangetoond.

De EGCX is een belangrijk doelwit in het pathofysiologische proces van ischemie-reperfusineletsel (IRI). De vernietiging ervan lijkt een centrale pathofysiologische rol te spelen bij de ontwikkeling van IRI bij aandoeningen zoals shock, hartinfarct, beroerte, traumatisch bloedverlies en tijdens transplantatie van vaste organen.

Die schade aan de endotheliale glycocalyx draagt ​​aanzienlijk bij aan de ontwikkeling van IRI, zoals recente studies hebben gesuggereerd. Schiefer et al. rapporteerden significant hogere plasmaspiegels van syndecan-1 bij ontvangers van levertransplantaten na transplantatie dan vóór transplantatie, wat wijst op vernietiging van de endotheliale glycocalyx.

In dierstudies zijn verschillende medicijnen getest die de endotheliale glycocalyx kunnen beschermen en/of herstellen, terwijl proeven bij mensen nog ontbreken. Glycocalyx-beschermende strategieën zijn onderzocht tijdens grote operaties en de resultaten gaven aan dat preventieve maatregelen effectief kunnen zijn tegen glycocalyxvernietiging.

Dexmedetomidine is een krachtige en zeer selectieve α2-adrenoreceptoragonist. Het wordt veel gebruikt voor sedatie op de IC en biedt ook een goede perioperatieve hemodynamische stabiliteit en een intraoperatief anesthesiesparend effect. Het wordt dus gebruikt als een anestheticum tijdens operaties. Sommige studies hebben het toegepast voor postoperatieve sedatie in de setting van levertransplantatie. Experimenteel heeft het een gunstig effect op leverweefsels bij sepsis. Er is ook gemeld dat het beschermende effecten heeft tegen IRI van het hart, de nieren, de hersenen, de testis en recentelijk tegen IRI van de lever.

De beschermende effecten van dexmedetomidine tegen leverbeschadiging veroorzaakt door ischemie en reperfusie tijdens levertransplantatie bij volwassenen, worden aangegeven door onderdrukking van de serumspiegels van Intercellulair Adhesie Molecuul-1 (ICAM-1), betere scores van histopathologische beoordeling en verbeterde postoperatieve leverfunctietesten.

De activering van α2-adrenoreceptoren kan worden toegeschreven aan ontstekingsremmende, antioxiderende en andere cellulaire beschermende eigenschappen.

De bescherming kan ook worden toegeschreven aan de versterking van de Nucleaire factor, de erytroïde 2-achtige 2 (Nrf2)-route en de onderdrukking van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose)-polymerase (PARP), en Toll-achtige receptor 4 (TLR4) / NF-KB-routes.

In de klinische setting werd in een gerandomiseerde gecontroleerde studie van Wang et al. van de 44 patiënten die hepatectomie ondergingen, vond dat intraoperatieve behandeling met dexmedetomidine resulteerde in lagere serum-ALAT- en ASAT-spiegels in de eerste 72 uur na de operatie.

Een ander onderzoek bij ratten wees uit dat dexmedetomidine de afname van de EGCX-dikte en de toename van de bloedspiegel van syndecan-1, veroorzaakt door een hitteberoerte, remde, wat suggereert dat dexmedetomidine een beschermende werking kan hebben voor EGCX.

Voor zover de onderzoekers weten, was tot 2021 in geen eerdere studies bij mensen het beschermende effect van dexmedetomidine tegen afbraak van de glycocalyx geïnduceerd door leverischemie-reperfusiebeschadiging en de impact ervan op vroege allotransplantaatdisfunctie bij levertransplantatie van volwassen levende donoren besproken.