Dexmedetomidin for at forhindre hepatisk iskæmi-reperfusionsskade-induceret Glycocalyx-nedbrydning og tidlig allograft-dysfunktion ved levertransplantation

Den endoteliale glycocalyx (EGCX) er et kulhydratkonjugat. Det danner det vaskulære endoteliale overfladelag og er en vigtig mediator af vaskulær permeabilitet, koagulation og inflammation. Inflammation, iskæmisk reperfusion, diabetes og hypervolæmi kan forårsage EGCX-skader.

Når EGCX er beskadiget af forskellige mekanismer, kan glycocalyx-udskillende produkter måles i plasmaet. Syndecan-1 og heparansulfat er to af komponenterne i den endoteliale glycocalyx, der har øgede plasmakoncentrationer efter glycocalyx-skade. Mængden af ​​glycocalyx-udskillelse korrelerer med sværhedsgraden af ​​den underliggende patologiske tilstand, som forskellige undersøgelser har vist.

EGCX er et vigtigt mål i den patofysiologiske proces med iskæmi-reperfusin-skade (IRI). Dets ødelæggelse ser ud til at spille en central patofysiologisk rolle i udviklingen af ​​IRI under tilstande som chok, myokardieinfarkt, slagtilfælde, traumatisk blodtab og under solid organtransplantation.

Denne skade på den endoteliale glycocalyx bidrager væsentligt til udviklingen af ​​IRI, som nyere undersøgelser har antydet. Schiefer et al. rapporterede signifikant højere plasmaniveauer af syndecan-1 hos levertransplantatmodtagere efter transplantation end før transplantation, hvilket tyder på ødelæggelse af endotelglykokalyx.

I dyreforsøg er forskellige lægemidler, der kan beskytte og/eller genoprette den endoteliale glycocalyx, blevet testet, mens forsøg på mennesker stadig mangler. Glycocalyx-beskyttende strategier er blevet undersøgt under større operationer, og resultaterne indikerede, at forebyggende foranstaltninger kan være effektive mod ødelæggelse af glycocalyx.

Dexmedetomidin er en potent og meget selektiv α2-adrenoreceptoragonist. Det er meget udbredt til sedation på intensivafdelingen og tilbyder også en god perioperativ hæmodynamisk stabilitet og en intraoperativ anæstesibesparende effekt. Så det bruges som en bedøvelsesadjuvans under operationen. Nogle undersøgelser har anvendt det til postoperativ sedation i forbindelse med levertransplantation. Eksperimentelt har det en gunstig effekt på levervæv i tilfælde af sepsis. Det er også rapporteret at have beskyttende virkninger mod IRI i hjertet, nyrerne, hjernen, testiklerne og for nylig mod IRI i leveren.

Dexmedetomidins beskyttende virkning mod leverskader induceret af iskæmi og reperfusion under levertransplantation hos voksne er angivet ved suppression af serum intercellulære adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) niveauer, bedre score for histopatologisk vurdering og øgede postoperative leverfunktionstests.

Aktiveringen af ​​α2-adrenoreceptorer kan tilskrives antiinflammatoriske, antioxidant- og andre cellulære beskyttende egenskaber.

Beskyttelsen kan også tilskrives forbedringen af ​​nuklear faktor, erythroid 2 like 2 (Nrf2) pathway og suppression af mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) og Toll-lignende receptor 4 (TLR4)/NF-KB-veje.

I det kliniske miljø, et randomiseret kontrolleret forsøg af Wang et al. af 44 patienter under hepatektomi fandt, at intraoperativ behandling med dexmedetomidin resulterede i lavere serum-ALAT- og AST-niveauer i de første 72 timer postoperativt.

En anden undersøgelse udført i rotter viste, at dexmedetomidin hæmmede faldet i EGCX-tykkelsen og stigningen i blodniveauet af syndecan-1, som induceret af hedeslag, hvilket tyder på, at dexmedetomidin kan have en beskyttende virkning for EGCX.

Til efterforskernes viden og indtil 2021 havde ingen tidligere humane undersøgelser diskuteret den beskyttende virkning af dexmedetomidin mod glycocalyx-nedbrydning induceret af hepatisk iskæmi-reperfusionsskade og dens indvirkning på tidlig allograft-dysfunktion ved siddende voksen levertransplantation.