Дексмедетомидин для предотвращения ишемии-реперфузии печени, индуцированной повреждением деградации гликокаликса и ранней дисфункции аллотрансплантата при трансплантации печени

Эндотелиальный гликокаликс (EGCX) представляет собой углеводный конъюгат. Он образует поверхностный слой эндотелия сосудов и является важным медиатором сосудистой проницаемости, коагуляции и воспаления. Воспаление, реперфузия ишемии, диабет и гиперволемия могут вызвать повреждение EGCX.

Когда EGCX повреждается различными механизмами, в плазме можно измерить продукты потери гликокаликса. Синдекан-1 и гепарансульфат являются двумя компонентами эндотелиального гликокаликса, которые имеют повышенные концентрации в плазме после повреждения гликокаликса. Как показали различные исследования, степень выделения гликокаликса коррелирует с тяжестью основного патологического состояния.

EGCX является важной мишенью в патофизиологическом процессе ишемически-реперфузинового повреждения (IRI). Его разрушение, по-видимому, играет центральную патофизиологическую роль в развитии ИРИ при таких состояниях, как шок, инфаркт миокарда, инсульт, травматическая кровопотеря и при трансплантации паренхиматозных органов.

Это повреждение эндотелиального гликокаликса в значительной степени способствует развитию ИРИ, как показали недавние исследования. Шифер и др. сообщили о значительно более высоких уровнях синдекана-1 в плазме у реципиентов трансплантата печени после трансплантации, чем до трансплантации, что указывает на разрушение эндотелиального гликокаликса.

В исследованиях на животных были протестированы различные препараты, которые могут защищать и/или восстанавливать эндотелиальный гликокаликс, в то время как испытания на людях все еще отсутствуют. Стратегии защиты гликокаликса были исследованы во время обширных хирургических вмешательств, и результаты показали, что профилактические меры могут быть эффективными против разрушения гликокаликса.

Дексмедетомидин является мощным и высокоселективным агонистом α2-адренорецепторов. Он широко используется для седации в отделении интенсивной терапии, а также обеспечивает хорошую периоперационную гемодинамическую стабильность и интраоперационный анестезиологический эффект. Так, он используется в качестве вспомогательного анестетика во время операции. В некоторых исследованиях его применяли для послеоперационной седации при трансплантации печени. Экспериментально он оказывает благоприятное действие на ткани печени при сепсисе. Сообщается также, что он оказывает защитное действие против ИРИ сердца, почек, головного мозга, яичек и, недавно, против ИРИ печени.

О защитном действии дексмедетомидина против повреждения печени, вызванного ишемией и реперфузией во время трансплантации печени у взрослых, свидетельствуют подавление уровней молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) в сыворотке, лучшие результаты гистопатологической оценки и увеличение показателей послеоперационных функциональных тестов печени.

Активация α2-адренорецепторов может быть связана с противовоспалительными, антиоксидантными и другими клеточными защитными свойствами.

Защита также может быть связана с усилением ядерного фактора, эритроидного пути 2-подобного 2 (Nrf2) и подавлением митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), каспазы-3/поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) и Пути Toll-подобного рецептора 4 (TLR4)/NF-κB.

В клинических условиях рандомизированное контролируемое исследование Wang et al. из 44 пациентов, перенесших гепатэктомию, обнаружили, что интраоперационное лечение дексмедетомидином приводило к снижению уровней АЛТ и АСТ в сыворотке в первые 72 часа после операции.

Другое исследование, проведенное на крысах, показало, что дексмедетомидин ингибирует уменьшение толщины EGCX и повышение уровня синдекана-1 в крови, вызванное тепловым ударом, что позволяет предположить, что дексмедетомидин может оказывать защитное действие на EGCX.

Насколько известно исследователям, до 2021 года ни в одном из предыдущих исследований на людях не обсуждалось защитное действие дексмедетомидина против деградации гликокаликса, вызванного ишемически-реперфузионным повреждением печени, и его влияние на раннюю дисфункцию аллотрансплантата при трансплантации печени взрослого живого донора.