Dexmedetomidin för att förhindra leverischemi-reperfusionsskada-inducerad nedbrytning av glykokalyx och tidig allograftdysfunktion vid levertransplantation

Endotelglykokalyxen (EGCX) är ett kolhydratkonjugat. Det bildar det vaskulära endotelytskiktet och är en viktig mediator för vaskulär permeabilitet, koagulation och inflammation. Inflammation, ischemi-reperfusion, diabetes och hypervolemi kan orsaka EGCX-skada.

När EGCX skadas av olika mekanismer kan glykokalyxavgivande produkter mätas i plasman. Syndekan-1 och heparansulfat är två av komponenterna i endotelglykokalyxen som har ökade plasmakoncentrationer efter glykokalyxskada. Mängden glykokalyxavfall korrelerar med svårighetsgraden av det underliggande patologiska tillståndet, vilket olika studier har visat.

EGCX är ett viktigt mål i den patofysiologiska processen för ischemi-reperfusinskada (IRI). Dess förstörelse verkar spela en central patofysiologisk roll i utvecklingen av IRI vid tillstånd som chock, hjärtinfarkt, stroke, traumatisk blodförlust och under transplantation av solida organ.

Den skadan på endotelglykokalyxen bidrar väsentligt till utvecklingen av IRI som nya studier har föreslagit. Schiefer et al. rapporterade signifikant högre plasmanivåer av syndekan-1 hos levertransplantatmottagare efter transplantation än före transplantation, vilket tyder på förstörelse av endotelglykokalyxen.

I djurstudier har olika läkemedel som kan skydda och/eller återställa endotelglykokalyxen testats, medan försök på människor fortfarande saknas. Glycocalyx-skyddande strategier har undersökts under större operationer och resultaten indikerade att förebyggande åtgärder kan vara effektiva mot destruktion av glykokalyx.

Dexmedetomidin är en potent och mycket selektiv α2-adrenoreceptoragonist. Den används ofta för sedering på intensivvårdsavdelningen och erbjuder även en god perioperativ hemodynamisk stabilitet och en intraoperativ anestesisparande effekt. Så det används som ett anestetiskt adjuvans under operation. Vissa studier har använt det för postoperativ sedering i samband med levertransplantation. Experimentellt har det en gynnsam effekt på levervävnader vid sepsis. Det rapporteras också ha skyddande effekter mot IRI i hjärtat, njurarna, hjärnan, testiklarna och nyligen mot IRI i levern.

De skyddande effekterna av dexmedetomidin mot leverskada inducerad av ischemi och reperfusion under levertransplantation hos vuxna indikeras av undertryckande av nivåerna av intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) i serum, bättre histopatologisk bedömning och förstärkta postoperativa leverfunktionstester.

Aktiveringen av α2-adrenoreceptorer kan hänföras till antiinflammatoriska, antioxiderande och andra cellulära skyddande egenskaper.

Skyddet kan också tillskrivas förstärkningen av nukleär faktor, erytroid 2 like 2 (Nrf2) väg och undertryckandet av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose) polymeras (PARP) och Toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-KB-vägar.

I den kliniska miljön, en randomiserad kontrollerad studie av Wang et al. av 44 patienter som genomgick hepatektomi fann att intraoperativ behandling med dexmedetomidin resulterade i lägre serum-ALAT- och ASAT-nivåer under de första 72 timmarna postoperativt.

En annan studie utförd på råttor fann att dexmedetomidin hämmade minskningen av EGCX-tjockleken och ökningen av blodnivån av syndekan-1 som inducerades av värmeslag, vilket tyder på att dexmedetomidin kan ha en skyddande verkan för EGCX.

Såvitt utredarna vet och fram till 2021 hade inga tidigare humanstudier diskuterat den skyddande effekten av dexmedetomidin mot nedbrytning av glykokalyx inducerad av leverischemi-reperfusionsskada och dess inverkan på tidig allograftdysfunktion vid sittande av levertransplantation av levande vuxna donatorer.