Dexmedetomidin zur Vorbeugung von hepatischer Ischämie-Reperfusionsverletzung-induziertem Glycocalyx-Abbau und früher Allotransplantat-Dysfunktion bei Lebertransplantation

Die endotheliale Glykokalyx (EGCX) ist ein Kohlenhydratkonjugat. Es bildet die vaskuläre endotheliale Oberflächenschicht und ist ein wichtiger Mediator der vaskulären Permeabilität, Gerinnung und Entzündung. Entzündung, Ischämie-Reperfusion, Diabetes und Hypervolämie können EGCX-Schäden verursachen.

Wenn das EGCX durch verschiedene Mechanismen geschädigt wird, können Glykokalyx-Ausscheidungsprodukte im Plasma gemessen werden. Syndecan-1 und Heparansulfat sind zwei der Komponenten der endothelialen Glykokalyx, die nach einer Verletzung der Glykokalyx erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen. Wie verschiedene Studien gezeigt haben, korreliert das Ausmaß der Glykokalyx-Ausscheidung mit der Schwere des zugrunde liegenden pathologischen Zustands.

Das EGCX ist ein wichtiges Ziel im pathophysiologischen Prozess der Ischämie-Reperfusin-Verletzung (IRI). Seine Zerstörung scheint eine zentrale pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung von IRI bei Zuständen wie Schock, Myokardinfarkt, Schlaganfall, traumatischem Blutverlust und während der Transplantation fester Organe zu spielen.

Diese Schädigung der endothelialen Glykokalyx trägt signifikant zur Entwicklung von IRI bei, wie jüngste Studien nahegelegt haben. Schieferet al. berichteten über signifikant höhere Plasmaspiegel von Syndecan-1 bei Empfängern von Lebertransplantaten nach der Transplantation als vor der Transplantation, was auf eine Zerstörung der endothelialen Glykokalyx hinweist.

In Tierversuchen wurden verschiedene Medikamente getestet, die die endotheliale Glykokalyx schützen und/oder wiederherstellen können, während Studien am Menschen noch ausstehen. Glykokalyx-Schutzstrategien wurden während größerer chirurgischer Eingriffe untersucht, und die Ergebnisse zeigten, dass vorbeugende Maßnahmen gegen die Glykokalyx-Zerstörung wirksam sein können.

Dexmedetomidin ist ein potenter und hochselektiver α2-Adrenorezeptor-Agonist. Es wird häufig zur Sedierung auf der Intensivstation eingesetzt und bietet zudem eine gute perioperative hämodynamische Stabilität und einen intraoperativen anästhesiesparenden Effekt. Daher wird es als anästhetisches Hilfsmittel während der Operation verwendet. Einige Studien haben es zur postoperativen Sedierung im Rahmen einer Lebertransplantation angewendet. Experimentell hat es eine günstige Wirkung auf das Lebergewebe bei Sepsis. Es wird auch berichtet, dass es schützende Wirkungen gegen IRI des Herzens, der Niere, des Gehirns, der Hoden und seit kurzem auch gegen IRI der Leber hat.

Die schützende Wirkung von Dexmedetomidin gegen durch Ischämie und Reperfusion induzierte Leberschädigung während einer Lebertransplantation bei Erwachsenen wird durch die Unterdrückung der Spiegel des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) im Serum, bessere Werte bei der histopathologischen Beurteilung und erweiterte postoperative Leberfunktionstests angezeigt.

Die Aktivierung von α2-Adrenorezeptoren könnte auf entzündungshemmende, antioxidative und andere zellschützende Eigenschaften zurückzuführen sein.

Der Schutz könnte auch auf die Verstärkung von Nuclear Factor, Erythroid 2 like 2 (Nrf2)-Weg und die Unterdrückung von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) und zurückzuführen sein Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4)/NF-κB-Wege.

Im klinischen Umfeld hat eine randomisierte kontrollierte Studie von Wang et al. von 44 Patienten, die sich einer Hepatektomie unterzogen, fanden heraus, dass die intraoperative Behandlung mit Dexmedetomidin in den ersten 72 Stunden nach der Operation zu niedrigeren ALT- und AST-Spiegeln im Serum führte.

Eine weitere an Ratten durchgeführte Studie ergab, dass Dexmedetomidin die Abnahme der EGCX-Dicke und die Erhöhung des Syndecan-1-Spiegels im Blut hemmte, die durch Hitzschlag induziert wurden, was darauf hindeutet, dass Dexmedetomidin eine schützende Wirkung auf EGCX haben könnte.

Nach Kenntnis der Forscher und bis 2021 hatten keine früheren Humanstudien die schützende Wirkung von Dexmedetomidin gegen den durch hepatische Ischämie-Reperfusionsschädigung induzierten Glykokalyxabbau und seine Auswirkungen auf die frühe Allotransplantat-Dysfunktion während der Lebertransplantation bei einem erwachsenen Lebendspender diskutiert.