Dexmedetomidin k prevenci jaterní ischemie-reperfuzní poškození vyvolané poškozením glykokalyx a časnou dysfunkcí aloštěpu při transplantaci jater

Endoteliální glykokalyx (EGCX) je sacharidový konjugát. Tvoří vaskulární endoteliální povrchovou vrstvu a je důležitým mediátorem vaskulární permeability, koagulace a zánětu. Zánět, ischemická reperfuze, diabetes a hypervolemie mohou způsobit poškození EGCX.

Když je EGCX poškozen různými mechanismy, produkty vylučování glykokalyx lze měřit v plazmě. Syndekan-1 a heparansulfát jsou dvě ze složek endoteliálního glykokalyxu, které mají zvýšené plazmatické koncentrace po poškození glykokalyx. Množství vylučování glykokalyx koreluje se závažností základního patologického stavu, jak ukázaly různé studie.

EGCX je důležitým cílem v patofyziologickém procesu ischemicko-reperfusinového poškození (IRI). Zdá se, že jeho destrukce hraje ústřední patofyziologickou roli ve vývoji IRI u stavů, jako je šok, infarkt myokardu, mrtvice, traumatická ztráta krve a během transplantace pevných orgánů.

Toto poškození endoteliálního glykokalyxu významně přispívá k rozvoji IRI, jak naznačují nedávné studie. Schiefer a kol. uvádějí významně vyšší plazmatické hladiny syndekanu-1 u příjemců jaterního štěpu po transplantaci než před transplantací, což ukazuje na destrukci endoteliálního glykokalyxu.

Ve studiích na zvířatech byly testovány různé léky, které mohou chránit a/nebo obnovit endoteliální glykokalyx, zatímco pokusy na lidech stále chybí. Strategie ochrany glykokalyx byly zkoumány během velkých chirurgických zákroků a výsledky ukázaly, že preventivní opatření mohou být účinná proti destrukci glykokalyx.

Dexmedetomidin je silný a vysoce selektivní agonista α2 adrenoreceptorů. Je široce používán pro sedaci na JIP a také nabízí dobrou perioperační hemodynamickou stabilitu a během operace šetřící anestetikum. Používá se tedy jako anestetický adjuvans během operace. Některé studie jej aplikovaly pro pooperační sedaci při transplantaci jater. Experimentálně působí příznivě na jaterní tkáně při sepsi. Uvádí se také, že má ochranné účinky proti IRI srdce, ledvin, mozku, varlat a nově i proti IRI jater.

Ochranné účinky dexmedetomidinu proti poškození jater vyvolanému ischemií a reperfuzí během transplantace jater u dospělých jsou indikovány supresí hladin sérové ​​intercelulární adhezní molekuly-1 (ICAM-1), lepším skóre histopatologického hodnocení a rozšířenými pooperačními jaterními testy.

Aktivaci a2 adrenoreceptorů lze připsat protizánětlivým, antioxidačním a dalším buněčným ochranným vlastnostem.

Ochranu lze také přičíst posílení jaderného faktoru, dráhy erytroidního 2 jako 2 (Nrf2) a potlačení mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), kaspázy-3/Poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP) a Dráhy Toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-KB.

V klinickém prostředí randomizovaná kontrolovaná studie Wang et al. 44 pacientů podstupujících hepatektomii zjistilo, že intraoperační léčba dexmedetomidinem vedla k nižším hladinám ALT a AST v séru během prvních 72 hodin po operaci.

Další studie provedená na krysách zjistila, že dexmedetomidin inhiboval snížení tloušťky EGCX a zvýšení hladiny syndekanu-1 v krvi, které bylo vyvoláno úpalem, což naznačuje, že dexmedetomidin může mít ochranný účinek na EGCX.

Pokud je vědcům známo, a do roku 2021 žádné předchozí studie na lidech nediskutovaly o ochranném účinku dexmedetomidinu proti degradaci glykokalyx vyvolané jaterním ischemicko-reperfuzním poškozením a jeho dopadu na časnou dysfunkci aloštěpu při transplantaci jater dospělých žijících dárců.