Dexmedetomidin for å forhindre hepatisk iskemi-reperfusjonsskade-indusert Glycocalyx-degradering og tidlig allograft-dysfunksjon ved levertransplantasjon

Endotelglykokalyxen (EGCX) er et karbohydratkonjugat. Det danner det vaskulære endoteloverflatelaget og er en viktig mediator for vaskulær permeabilitet, koagulasjon og betennelse. Betennelse, iskemi-reperfusjon, diabetes og hypervolemi kan forårsake EGCX-skade.

Når EGCX er skadet av forskjellige mekanismer, kan glykokalyx-avstøtende produkter måles i plasma. Syndecan-1 og heparansulfat er to av komponentene i endotelglykokalyxen som har økte plasmakonsentrasjoner etter glykokalyksskade. Mengden av glykokalyx-avfall korrelerer med alvorlighetsgraden av den underliggende patologiske tilstanden som forskjellige studier har vist.

EGCX er et viktig mål i den patofysiologiske prosessen med iskemi-reperfusinskade (IRI). Dens ødeleggelse ser ut til å spille en sentral patofysiologisk rolle i utviklingen av IRI ved tilstander som sjokk, hjerteinfarkt, hjerneslag, traumatisk blodtap og under transplantasjon av solide organer.

Denne skaden på endotelglykokalyxen bidrar betydelig til utviklingen av IRI, slik nyere studier har antydet. Schiefer et al. rapporterte signifikant høyere plasmanivåer av syndekan-1 hos levertransplantatmottakere etter transplantasjon enn før transplantasjon, noe som indikerer ødeleggelse av endotelglykokalyx.

I dyrestudier er ulike medikamenter som kan beskytte og/eller gjenopprette den endoteliale glykokalyxen blitt testet, mens forsøk på mennesker fortsatt mangler. Glycocalyx-beskyttende strategier har blitt undersøkt under større operasjoner og resultatene indikerte at forebyggende tiltak kan være effektive mot ødeleggelse av glykokalyx.

Dexmedetomidin er en potent og svært selektiv α2-adrenoreseptoragonist. Den er mye brukt til sedasjon på intensivavdelingen og gir også god perioperativ hemodynamisk stabilitet og en intraoperativ anestesisparende effekt. Så det brukes som en bedøvelsesadjuvans under operasjonen. Noen studier har brukt det for postoperativ sedasjon i forbindelse med levertransplantasjon. Eksperimentelt har det en gunstig effekt på levervev ved sepsis. Det er også rapportert å ha beskyttende effekter mot IRI i hjertet, nyrene, hjernen, testiklene og nylig mot IRI i leveren.

De beskyttende effektene av dexmedetomidin mot leverskade indusert av iskemi og reperfusjon under levertransplantasjon hos voksne, er indikert ved undertrykkelse av serum intercellulære adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) nivåer, bedre score for histopatologisk vurdering og utvidede postoperative leverfunksjonstester.

Aktiveringen av α2-adrenoreseptorer kan tilskrives antiinflammatoriske, antioksidant- og andre cellulære beskyttende egenskaper.

Beskyttelsen kan også tilskrives forbedringen av kjernefaktor, erytroid 2 like 2 (Nrf2) pathway og undertrykkelse av mitogenaktivert proteinkinase (MAPK), Caspase-3/Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP), og Toll-lignende reseptor 4 (TLR4)/NF-KB-veier.

I den kliniske setting, en randomisert kontrollert studie av Wang et al. av 44 pasienter som gjennomgikk hepatektomi fant at intraoperativ behandling med dexmedetomidin resulterte i lavere serum-ALAT- og ASAT-nivåer de første 72 timene postoperativt.

En annen studie utført på rotter fant at dexmedetomidin hemmet reduksjonen av EGCX-tykkelse og økningen i blodnivået av syndecan-1 som indusert av heteslag, noe som tyder på at dexmedetomidin kan ha en beskyttende virkning for EGCX.

Så vidt etterforskerne vet, og frem til 2021, hadde ingen tidligere menneskelige studier diskutert den beskyttende effekten av dexmedetomidin mot nedbrytning av glykokalyx indusert av hepatisk iskemi-reperfusjonsskade og dens innvirkning på tidlig allograftdysfunksjon i sittende ved levertransplantasjon av levende donorer hos voksne.