Biomarkkeritutkimus perinnöllisissä liikehäiriöissä (BIOMOV)

Perinnölliset liikehäiriöt ovat harvinaisia ​​sairauksia, joiden kumulatiivinen esiintyvyys on luokkaa 5-10/100 000 asukasta, useimmissa tapauksissa progressiivisia ja voivat johtaa merkittävään autonomian menettämiseen yhden tai useamman vuosikymmenen evoluution jälkeen. Niihin kuuluvat spinocerebellaariset ataksiat ja hyperkineettiset häiriöt (dystoniat, koreat, vapina, parkinsonismi ja myoklonus näiden vaihtelevin yhdistelminä tai monimutkaisempia liikkeiden muutoksia). Harvinaisten sairauksien kansallisen vertailukeskuksen (CMR) olemassaolo (CMR Neurogenetics, joka on omistettu ataksialle ja spastiselle parapareesille, dystonialle ja harvinaisille liikehäiriöille sekä Huntingtonin taudille omistettu CMR Huntington) on mahdollistanut integroidumman näkemyksen näistä sairauksista. Tätä havainnollistavat samassa perheessä spinocerebellaaristen ataksian ja hyperkineettisten häiriöiden eri kliiniset ilmentymät, joilla on sama geneettinen tausta. Sitä vastoin saman geenin eri kausaalisilla mutaatioilla voi olla hyvin erilaiset iät alkaessaan ja laaja kliininen ilmentymä, ja yhteen geeniin liittyvien uusien fenotyyppien kirjo kasvaa edelleen.

kaikki ataksia- ja dystoniageenit ovat mukana samanlaisissa reiteissä. On olemassa lukuisia argumentteja, jotka tukevat yhteistä patogeneesiä, mukaan lukien synaptinen transmissio ja hermoston kehitys.

Kaiken kaikkiaan näiden perinnöllisten liikehäiriöiden yhteiselle geneettiselle lähestymistavalle ja biomarkkeritutkimukselle on useita perusteita:

• Kliinis-geneettisen lähestymistavan näyttö: Useiden liikehäiriöiden yhdistelmää havaitaan usein samalla potilaalla, jolla on aiheuttava mutaatio joko spinocerebellaarisen rappeuman, dystonioiden tai koreoiden geneettisissä ryhmissä.
• Neurokuvantamisen todisteet: nykyinen verkkohäiriöiden käsite on näiden hyperkineettisten liikehäiriöiden patofysiologian taustalla. Vaihteleva yhdistelmä toiminnallisia ja/tai rakenteellisia muutoksia aivokuoressa, aivokuoressa ja aivokuoressa sekä niiden monimutkaisissa vuorovaikutuksissa on kuvattu ataksiassa, dystonia-koreoissa ja monimutkaisemmissa sairauksissa.
• Geneettinen diagnoosi: diagnoosin tulkitseminen laajalla fenotyyppivalikoimalla Jopa seuraavan sukupolven eksomit ja genomit kattavan sekvensoinnin aikoina spinocerebellaaristen rappeumien, dystonian ja muiden hyperkineettisten sairauksien diagnosointi on edelleen haaste, koska: i) syynä oleva geeni on edelleen tunnistamatta huomattavalle osalle niistä häiriöt; tunnetuissa ja mahdollisissa uusissa sairausgeeneissä olevien varianttien patogeenisyys, joilla ei ole merkitystä, vaatii usein aikaa vieviä toiminnallisia analyyseja, joita ei ole saatavilla rutiininomaisesti; ii) monissa maissa, mukaan lukien Ranska, diagnostisen koko eksomin ja koko genomin sekvensoinnin saatavuus on edelleen rajoitettua; iii) Exome-tutkimuksissa havaitsemattomien epänormaalien laajenemien osuudet ovat yleisiä spinocerebellaarisissa rappeumissa ja vaativat teknistä kehitystä niiden tunnistamiseksi. Sukumuotojen analyysi paljasti saman perheen fenotyypin suuren heterogeenisyyden alkamisiän, vaikeusasteen ja kliinisen esityksen suhteen. Lisäksi tämä fenotyyppinen vaihtelu ei selity pelkästään geneettisellä heterogeenisyydellä, vaan myös taustalla olevilla toistuvilla eksonisilla tai intronisilla triplettitoistojen tai monimutkaisempien toistojen laajentumisella ja viime aikoina geneettisten muuntajien löydöillä; iv) Dystonian ja hyperkineettisten häiriöiden osalta joihinkin näistä häiriöistä sisältyvät myös neurologiset liikehäiriöt (esim. älylliset puutteet, hypotonia syntymähetkellä, epäkypsä motorinen hallinta, kuurous, näköhäiriöt) ja ei-neurologiset (dysmorfologiset piirteet) oireet ja liikehäiriöpaneelit eivät aina sisällä kehityshäiriöihin osallistuvia geenejä; v) dominoivasti periytyvien muotojen, kuten Huntingtonin taudin, joukossa geneettisten testausmenetelmien saatavuus mahdollistaa varhaiset ennaltaehkäisevät terapeuttiset interventiot ennalta ilmeneville yksilöille. Hoidon tehokkuutta ja biomarkkerien kehittämistarvetta koskevaa kliinistä arviointia ei ole.
• Luonnonhistoria ja ennuste: tarve kvantitatiivisille, toistettaville markkereille, herkkä evoluutiolle Biomarkkerien haku on käynnissä näissä patologioissa. Ne ovat arvokkaita diagnoosin apuna, niillä on ennustearvoa, ne mittaavat taudin etenemistä ja toimivat tulosparametreina kliinisissä tutkimuksissa.

Nämä elementit osoittavat tarpeen kehittää kvantitatiivisia työkaluja, jotka ovat helppokäyttöisiä, toistettavia ja herkkiä taudin etenemiselle, jotta taudin luonnollinen historia voidaan määrittää tarkasti. Tämä systemaattisen tiedon puute vaikeuttaa diagnoosia, potilaan neuvontaa ja terapian kehittämistä.

Yleisesti: Taustalla olevan geenin ja sen patogeenisten muutosten tai muunnelmien tunnistaminen edistää tarkkaa diagnoosia, geneettistä neuvontaa ja seurantaa. Molekyyligenetiikan kehitys on korostanut genotyyppien monimutkaisuutta, mikä oikeuttaa tiukan kliinisen ja parakliinisen arvioinnin tarpeellisuuden fenotyyppi-genotyyppikorrelaatioiden määrittämiseksi. Dystoniassa ja spinocerebellaarisissa rappeutumisissa on yritetty luokitella asiaan liittyvät geenit.

Molekyyligeneettinen analyysi mahdollistaa fenotyypin ja genotyypin välisten korrelaatioiden määrittämisen, jotta voidaan ehdottaa rationaalisia molekyylidiagnostisia strategioita, jotka perustuvat mutaatioiden esiintymistiheyteen ja luonteeseen, ottaen huomioon fenotyypin. Geneettisillä analyyseillä on vaikutusta kansanterveyteen, koska ne toimivat pohjana näiden patologioiden molekyylianalyysien ohjaamiseen. Lisäksi viimeaikainen kehitys terapeuttisissa kokeissa edellyttää osallistujien huolellista valintaa, joka perustuu enimmäkseen biomarkkereihin, jotta uusien terapeuttisten aineiden testaus onnistuisi. Siksi näyttää oleelliselta, että tätä potilasryhmää täydennetään kokoelmalla biologista materiaalia geneettistä tutkimusta varten.

BIOMOV-projektin tavoitteena on: 1) selvittää näiden sairauksien kliininen kirjo ja luonnollinen historia, 2) ymmärtää geneettisten ja familiaalisten tekijöiden roolia fenotyypissä, 3) selvittää näiden sairauksien molekyyliperustaa ja arvioida diagnostisia strategioita, jotka sisältävät molekyylityökaluja kliinisiin tarkoituksiin. ja geneettinen hallinta, 4) kehittää multimodaalisia biomarkkereita sekä fysiopatologisiin tutkimuksiin että taudin etenemisen tarkkoihin mittauksiin, 5) kehittää kohortteja hyvin karakterisoiduista geneettisistä potilaista, 6) testata uusia joko oireenmukaisia ​​tai patofysiologisiin mekanismeihin perustuvia hoitoja.

On ratkaisevan tärkeää pystyä muodostamaan suuri joukko potilaita, joiden genotyyppi määritellään. Sairauden eri vaiheissa olevien potilaiden seuranta mahdollistaa taudin luontaisen historian keräämisen kuvailevasti, potilaan hoidon näkymin, koska ennuste autonomian menettämisen tai vamman suhteen tarkentuu paremmin. Ehdotetun kliinisen seurannan tärkein etu on kuitenkin pystyä kuvaamaan kvantitatiivisesti tärkeimpien neurologisten sairauksien etenemistä. Nämä tiedot ovat ehdottoman välttämättömiä terapeuttisten kokeiden tulevaa toteuttamista varten. Potilaiden lukumäärä, jotka todennäköisesti rekrytoidaan ja joita seurataan, on ainutlaatuinen resurssi tällaiseen projektiin