Исследование биомаркеров при наследственных двигательных расстройствах (BIOMOV)

Наследственные двигательные расстройства представляют собой редкие состояния, кумулятивная распространенность которых составляет порядка 5-10/100 000 жителей, в большинстве случаев прогрессирующие и могут привести к значительной потере автономии после одного или нескольких десятилетий эволюции. К ним относятся спиноцеребеллярные атаксии и гиперкинетические расстройства (дистонии, хореи, тремор, паркинсонизм и миоклонус с вариабельным их сочетанием или более сложной альтерацией движений). Существование Национального справочного центра (CMR) по редким заболеваниям (CMR Neurogenetics, посвященный атаксиям и спастическому парапарезу, дистонии и редким двигательным расстройствам, и CMR Huntington, посвященный болезни Хантингтона) позволило получить более целостное представление об этих заболеваниях. Это иллюстрируется в одной и той же семье возникновением различных клинических проявлений спиноцеребеллярных атаксий и гиперкинетических расстройств, которые имеют один и тот же генетический фон. И наоборот, разные причинные мутации в одном и том же гене могут иметь очень разный возраст начала и широкий спектр клинических проявлений, а спектр новых фенотипов, связанных с одним геном, все еще расширяется.

любые гены атаксии и дистонии вовлечены в сходные пути. Существует множество аргументов в пользу общего патогенеза, включая синаптическую передачу и нейроразвитие.

В целом, существует ряд аргументов в пользу общего генетического подхода и исследования биомаркеров для этих наследственных двигательных расстройств:

• Доказательства клинико-генетического подхода: сочетание нескольких двигательных расстройств часто наблюдается у одного и того же пациента с причинной мутацией в любой из генетических групп спиноцеребеллярных дегенераций, дистоний или хореи.
• Данные нейровизуализации: современная концепция сетевых расстройств лежит в основе патофизиологии этих гиперкинетических двигательных расстройств. Вариабельное сочетание функциональных и/или структурных изменений мозжечково-таламо-кортикальной, корково-базальных ганглиев и корково-спинномозговой сети, а также их сложные взаимодействия были описаны при атаксии, хореической дистонии и более сложных расстройствах.
• Генетическая диагностика: расшифровка диагноза с широким спектром фенотипов Даже во времена секвенирования нового поколения, охватывающего экзомы и геномы, диагностика спиноцеребеллярной дегенерации, дистонии и других гиперкинетических расстройств остается сложной задачей, поскольку: расстройства; патогенность вариантов с неизвестной значимостью в генах известных и потенциальных новых болезней часто требует трудоемких функциональных анализов, недоступных на рутинной основе; ii) во многих странах, включая Францию, доступ к диагностическому полноэкзомному и полногеномному секвенированию все еще ограничен; iii) пропорции аномальных расширений, не наблюдаемых в исследованиях экзома, часто встречаются при спиноцеребеллярных дегенерациях и нуждаются в технологическом развитии для их идентификации. Анализ семейных форм выявил большую гетерогенность фенотипа в пределах одной семьи с точки зрения возраста начала, тяжести и клинических проявлений. Более того, эта фенотипическая изменчивость объясняется не только генетической гетерогенностью, но также лежащими в основе частыми экзонными или интронными расширениями триплетных или более сложных повторов, а в последнее время - открытием генетических модификаторов; iv) для дистонии и гиперкинетических расстройств, некоторые из этих расстройств также включают неврологические расстройства, не связанные с движением (например, умственная отсталость, гипотония при рождении, незрелый двигательный контроль, глухота, дефекты зрения) и не неврологические (дисморфологические особенности) симптомы и панели двигательных расстройств не всегда включают гены, участвующие в нарушениях развития; v) среди доминантно наследуемых форм, таких как болезнь Гентингтона, доступ к процедурам генетического тестирования позволяет проводить раннее профилактическое терапевтическое вмешательство у индивидуумов в предманифестном периоде. Отсутствует клиническая оценка эффективности лечения и необходимость разработки биомаркеров.
• Естественная история и прогноз: потребность в количественных, воспроизводимых маркерах, чувствительных к эволюции Поиск биомаркеров при этих патологиях продолжается. Они помогают в диагностике, имеют прогностическое значение, количественно определяют прогрессирование заболевания и служат в качестве исходных параметров в клинических испытаниях.

Эти элементы демонстрируют необходимость разработки количественных инструментов, которые просты в использовании, воспроизводимы и чувствительны к прогрессированию заболевания, чтобы точно определить естественное течение болезни. Это отсутствие систематических знаний препятствует диагностике, консультированию пациентов и развитию терапии.

В целом: идентификация лежащего в основе гена и его патогенных изменений или вариантов способствует точной диагностике, генетическому консультированию и последующему наблюдению. Достижения в области молекулярной генетики выдвинули на первый план сложность генотипа, обосновав необходимость строгой клинической и параклинической оценки для установления соответствующих корреляций фенотип-генотип. При дистонии и спиноцеребеллярной дегенерации были предприняты попытки классифицировать вовлеченные гены.

Молекулярно-генетический анализ позволит уточнить корреляции между фенотипом и генотипом, чтобы предложить рациональные стратегии молекулярной диагностики, основанные на частоте и характере мутаций с учетом фенотипа. Генетические анализы окажут влияние на общественное здравоохранение, поскольку они будут служить основой для направления запросов на молекулярные анализы при этих патологиях. Кроме того, последние достижения в терапевтических испытаниях потребуют тщательного отбора участников, в основном на основе биомаркеров, для успешного тестирования новых терапевтических средств. Поэтому представляется необходимым пополнить эту когорту больных коллекцией биологического материала для генетических исследований.

Проект BIOMOV направлен на: 1) установление клинического спектра и естественного течения этих заболеваний, 2) понимание роли генетических и семейных факторов в фенотипе, 3) выяснение молекулярной основы этих нарушений и оценка диагностических стратегий с использованием молекулярных инструментов для клинического и генетическое управление, 4) разработать мультимодальные биомаркеры как для физиопатологических исследований, так и для точных измерений прогрессирования заболевания, 5) разработать готовые к испытаниям когорты хорошо охарактеризованных генетических пациентов, 6) протестировать новые методы лечения, либо симптоматические, либо основанные на патофизиологических механизмах.

Крайне важно иметь возможность установить большую когорту пациентов, чей генотип будет уточнен. Наблюдение за больными на разных стадиях заболевания позволит в описательной форме собрать естественную историю болезни с перспективами ведения больного, поскольку прогноз в плане утраты самостоятельности или инвалидности будет более конкретизирован. Тем не менее, основной интерес предлагаемого клинического наблюдения заключается в том, чтобы иметь возможность количественно описать прогрессирование основных неврологических заболеваний. Эти данные абсолютно необходимы для будущих терапевтических испытаний. Число пациентов, которые могут быть набраны и проконтролированы, является уникальным ресурсом для такого проекта.