遗传性运动障碍的生物标志物研究 (BIOMOV)

遗传性运动障碍是一种罕见病症，其累积患病率约为 5-10/100,000 居民，在大多数情况下是进行性的，并且在经过一个或数十年的进化后可能导致自主性的显着丧失。 它们包括脊髓小脑性共济失调和多动障碍（肌张力障碍、舞蹈病、震颤、帕金森病和肌阵挛以及这些疾病的可变组合，或更复杂的运动改变）。 国家罕见病参考中心 (CMR)（CMR 神经遗传学，致力于共济失调和痉挛性下肢轻瘫、肌张力障碍和罕见运动障碍，以及 CMR 亨廷顿，致力于亨廷顿病）的存在使得对这些疾病有了更全面的认识。 在同一家庭中，脊髓小脑性共济失调和多动症的不同临床表现的发生具有相同的遗传背景，这说明了这一点。 相反，同一基因内的不同因果突变可能具有非常不同的发病年龄和广泛的临床表现，并且与单个基因相关的新表型的范围仍在扩大。

任何共济失调和肌张力障碍基因都参与相似的途径。 有许多论点支持共同的发病机制，包括突触传递和神经发育。

总的来说，对于这些遗传性运动障碍的共享遗传方法和生物标志物研究存在许多争论：

• 来自临床遗传学方法的证据：在脊髓小脑变性、肌张力障碍或舞蹈病的任一遗传组中具有致病突变的同一患者中经常观察到多种运动障碍的组合。
• 来自神经影像学的证据：网络障碍的当前概念是这些多动性运动障碍的病理生理学基础。 小脑-丘脑-皮质、皮质-基底神经节和皮质脊髓网络的功能和/或结构改变的可变组合，以及它们复杂的相互作用已在共济失调、舞蹈症肌张力障碍和更复杂的疾病中得到描述。
• 基因诊断：用广泛的表型破译诊断 即使在下一代测序涵盖外显子组和基因组的时代，诊断脊髓小脑变性、肌张力障碍和其他多动障碍仍然是一个挑战，因为：i) 致病基因仍有待确定障碍;已知和潜在的新疾病基因中具有未知意义的变体的致病性通常需要耗时的功能分析，而这些分析在常规基础上是不可用的； ii) 在包括法国在内的许多国家，获得诊断性全外显子组和全基因组测序的机会仍然有限； iii) 在外显子组研究中未见异常扩张的比例在脊髓小脑变性中很常见，需要技术发展来识别它们。 对家族形式的分析表明，同一家族内的表型在发病年龄、严重程度和临床表现方面存在很大的异质性。 此外，这种表型变异性不仅可以通过遗传异质性来解释，还可以通过三联体或更复杂的重复序列的潜在频繁外显子或内含子扩展来解释，最近还可以通过遗传修饰符的发现来解释； iv) 对于肌张力障碍和多动障碍，其中一些障碍还包括神经系统的非运动障碍（例如 智力缺陷、出生时肌张力减退、运动控制不成熟、耳聋、视觉缺陷）和非神经（畸形特征）症状和运动障碍组并不总是包括与发育障碍有关的基因； v) 在亨廷顿病等显性遗传形式中，基因检测程序的使用允许对症状前个体进行早期预防性治疗干预。 缺乏解决治疗效率和生物标志物开发需求的临床评估。
• 自然史和预后：需要定量的、可重复的、对进化敏感的标记物 在这些病理学中正在进行生物标记物搜索。 它们在辅助诊断、预后价值、量化疾病进展和作为临床试验的结果参数方面很有价值。

这些要素表明需要开发易于使用、可重现且对疾病进展敏感的定量工具，以便准确确定疾病的自然病程。 系统知识的缺乏阻碍了诊断、患者咨询和治疗的发展。

总体：鉴定潜在基因及其致病性变化或变异有助于精确诊断、遗传咨询和随访。 分子遗传学的进步突出了基因型的复杂性，证明需要进行严格的临床和准临床评估以建立相关的表型-基因型相关性。 在肌张力障碍和脊髓小脑变性中，已经尝试对相关基因进行分类。

分子遗传分析将使明确表型和基因型之间的相关性成为可能，以便根据突变的频率和性质提出合理的分子诊断策略，同时考虑到表型。 遗传分析将对公共卫生产生影响，因为它们将作为指导这些病理学分子分析请求的基础。 此外，治疗试验的最新进展将需要仔细选择参与者，主要基于生物标志物，以成功测试新的治疗药物。 因此，似乎有必要通过一组用于遗传研究的生物材料来补充这组患者。

BIOMOV 项目旨在：1) 建立这些疾病的临床谱和自然史，2) 了解遗传和家族因素对表型的作用，3) 阐明这些疾病的分子基础并评估涉及临床分子工具的诊断策略和遗传管理，4) 开发用于病理生理学研究和准确测量疾病进展的多模态生物标志物，5) 开发特征明确的遗传患者的试验准备队列，6) 测试新疗法，无论是对症治疗还是基于病理生理机制。

至关重要的是能够建立一个大型的患者队列，其基因型将被指定。 对处于疾病不同阶段的患者进行随访，可以以描述性方式收集疾病的自然病程，并为患者管理提供前景，因为可以更好地确定丧失自主权或残疾方面的预后。 然而，拟议的临床随访的主要兴趣是能够定量描述主要神经系统疾病的进展。 这些数据对于未来治疗试验的实施是绝对必要的。 可能招募和随访的患者数量是此类项目的独特资源