Biomarkørforskning i arvelige bevegelsesforstyrrelser (BIOMOV)

Arvelige bevegelsesforstyrrelser er sjeldne tilstander, hvis kumulative prevalens er i størrelsesorden 5-10/100 000 innbyggere, i de fleste tilfeller progressive og kan føre til et betydelig tap av autonomi etter ett eller flere tiår med evolusjon. De inkluderer spinocerebellære ataksier og hyperkinetiske lidelser (dystonier, choreas, tremor, parkinsonisme og myoklonus med variabel kombinasjon av disse, eller mer komplekse endringer av bevegelser). Eksistensen av National Reference Center (CMR) for sjeldne sykdommer (CMR Neurogenetics, viet til ataksier og spastisk paraparese, dystoni og sjeldne bevegelsesforstyrrelser og CMR Huntington, viet til Huntington Disease) har muliggjort en mer integrert visjon om disse sykdommene. Dette er illustrert, i samme familie, ved forekomsten av forskjellige kliniske uttrykk for spinocerebellar ataksier og hyperkinetiske lidelser som deler samme genetiske bakgrunn. Omvendt kan forskjellige årsaksmutasjoner innenfor samme gen ha svært forskjellige aldre ved utbruddet og et bredt spekter av klinisk uttrykk, og spekteret av nye fenotyper knyttet til et enkelt gen utvides fortsatt.

eventuelle ataksi- og dystoni-gener er involvert i lignende veier. Det er mange argumenter som støtter en del patogenese, inkludert synaptisk overføring og nevroutvikling.

Samlet sett er det en rekke argumenter for en delt genetisk tilnærming og biomarkørforskning for disse arvelige bevegelsesforstyrrelsene:

• Bevis fra en klinisk-genetisk tilnærming: En kombinasjon av flere bevegelsesforstyrrelser er ofte observert hos samme pasient med kausativ mutasjon i enten genetiske grupper av spinocerebellare degenerasjoner, dystonier eller choreas.
• Bevis fra neuroimaging: det nåværende konseptet med nettverksforstyrrelser ligger til grunn for patofysiologien til disse hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelsene. Variable kombinasjoner av funksjonelle og/eller strukturelle endringer i cerebello-thalamo-kortikale, cortex-basale ganglier og kortikospinalnettverk, og deres komplekse interaksjoner er beskrevet i ataksier, dystoni choreas og mer komplekse lidelser.
• Genetisk diagnose: dechiffrering av diagnoser med et bredt spekter av fenotyper Selv i tider med neste generasjons sekvensering som dekker eksomer og genomer, er diagnostisering av spinocerebellare degenerasjoner, dystoni og andre hyperkinetiske lidelser fortsatt en utfordring, ettersom: i) det forårsakende genet gjenstår å identifiseres for en betydelig andel av disse. lidelser; patogenisiteten til varianter av ukjent betydning i kjente og potensielle nye sykdomsgener krever ofte tidkrevende funksjonelle analyser som ikke er tilgjengelige på rutinebasis; ii) i mange land, inkludert Frankrike, er tilgangen til diagnostisk heleksom og helgenomsekvensering fortsatt begrenset; iii) proporsjonene av unormale utvidelser som ikke er sett i exome-studier er hyppige ved spinocerebellare degenerasjoner og trenger en teknologisk utvikling for å identifisere dem. Analyse av familiære former avslørte en stor heterogenitet av fenotypen innen samme familie når det gjelder alder ved debut, alvorlighetsgrad og klinisk presentasjon. Dessuten forklares denne fenotypiske variabiliteten ikke bare av den genetiske heterogeniteten, men også av de underliggende hyppige eksoniske eller introniske utvidelsene av triplett eller mer komplekse gjentakelser, og mer nylig av oppdagelsen av genetiske modifikatorer; iv) for dystoni og hyperkinetiske lidelser inkluderer noen av disse lidelsene også ikke-bevegelsesforstyrrelser nevrologiske (f.eks. intellektuelle mangler, hypotoni ved fødsel, umoden motorisk kontroll, døvhet, synsfeil) og ikke-nevrologiske (dysmorfologiske trekk) symptomer og panelene for bevegelsesforstyrrelser inkluderer ikke alltid genene som er involvert i utviklingsforstyrrelser; v) blant de dominerende arvelige formene som Huntingtons sykdom, tillater tilgangen til genetiske testprosedyrer tidlige forebyggende terapeutiske intervensjoner hos premanifesterte individer. Det er mangel på klinisk evaluering for å takle effektiviteten av behandlingen og behovet for utvikling av biomarkører.
• Naturhistorie og prognose: behov for kvantitative, reproduserbare markører, følsomme for evolusjon Biomarkørsøk pågår i disse patologiene. De er verdifulle for å hjelpe diagnostisering, har prognostisk verdi, kvantifiserer sykdomsprogresjon og fungerer som resultatparametere i kliniske studier.

Disse elementene viser behovet for å utvikle kvantitative verktøy som er enkle å bruke, reproduserbare og følsomme for sykdomsprogresjon for å nøyaktig bestemme sykdommens naturlige historie. Denne mangelen på systematisk kunnskap hindrer diagnose, pasientveiledning og terapiutvikling.

Samlet: Identifikasjon av det underliggende genet og dets patogene endringer eller variant(er) bidrar til presis diagnose, genetisk rådgivning og oppfølging. Fremskritt innen molekylær genetikk har fremhevet den genotypiske kompleksiteten, og rettferdiggjør behovet for streng klinisk og para-klinisk evaluering for å etablere relevante fenotype-genotype-korrelasjoner. Ved dystoni og spinocerebellare degenerasjoner er det gjort forsøk på å klassifisere genene som er involvert.

Molekylærgenetisk analyse vil gjøre det mulig å spesifisere korrelasjonene mellom fenotype og genotype for å foreslå rasjonelle molekylærdiagnostiske strategier basert på frekvensen og arten av mutasjoner, tatt i betraktning fenotypen. Genetiske analyser vil ha betydning for folkehelsen siden de vil tjene som grunnlag for veiledende forespørsler om molekylære analyser i disse patologiene. I tillegg vil nyere fremskritt innen terapeutiske studier trenge et nøye utvalg av deltakere, hovedsakelig basert på biomarkører, for vellykket testing av nye terapeutiske midler. Derfor virker det vesentlig at denne kohorten av pasienter suppleres med en samling biologisk materiale for genetisk forskning.

BIOMOV-prosjektet har som mål å: 1) etablere det kliniske spekteret og naturhistorien til disse sykdommene, 2) forstå rollen til genetiske og familiære faktorer på fenotypen, 3) belyse det molekylære grunnlaget for disse lidelsene og evaluere diagnostiske strategier som involverer molekylære verktøy for klinisk og genetisk behandling, 4) utvikle multimodale biomarkører både for fysiopatologiske studier og for nøyaktige mål på sykdomsprogresjon, 5) utvikle prøveklare kohorter av godt karakteriserte genetiske pasienter, 6) teste nye terapier enten symptomatisk eller basert på patofysiologiske mekanismer.

Det er avgjørende å kunne etablere en stor kohort av pasienter hvis genotype skal spesifiseres. Oppfølging av pasienter på ulike stadier av sykdommen vil gjøre det mulig å samle sykdommens naturhistorie på en beskrivende måte, med utsikter til pasientbehandling, siden prognosen når det gjelder tap av autonomi eller funksjonshemming vil være bedre spesifisert. Hovedinteressen med den foreslåtte kliniske oppfølgingen er imidlertid å kvantitativt kunne beskrive progresjonen av de viktigste nevrologiske sykdommene. Disse dataene er helt avgjørende for fremtidig implementering av terapeutiske studier. Antall pasienter som sannsynligvis vil bli rekruttert og fulgt opp en unik ressurs for et slikt prosjekt