유전성 운동 장애의 바이오마커 연구 (BIOMOV)

유전성 운동 장애는 드문 질환으로 누적 유병률은 주민 5-10/100,000 정도이며 대부분의 경우 진행성이며 10년 이상의 진화 후에 상당한 자율성 상실로 이어질 수 있습니다. 여기에는 척수소뇌 운동 실조증 및 운동과다 장애(디스토니아, 무도병, 떨림, 파킨슨증 및 근간대성 근경련증과 이들의 다양한 조합 또는 더 복잡한 운동 변경)이 포함됩니다. 희귀 질환에 대한 국립 참조 센터(CMR)(실조증 및 경련성 하반신마비, 근긴장이상 및 희귀 운동 장애에 전념하는 CMR 신경 유전학 및 헌팅턴병에 전념하는 CMR 헌팅턴)의 존재는 이러한 질병에 대한 보다 통합된 비전을 허용했습니다. 이것은 같은 가족에서 동일한 유전적 배경을 공유하는 척수소뇌성 운동실조증과 운동항진 장애의 다른 임상적 발현의 발생에 의해 설명됩니다. 반대로, 동일한 유전자 내의 다른 인과적 돌연변이는 발병 연령이 매우 다르고 임상적 발현 범위가 광범위할 수 있으며, 단일 유전자에 연결된 새로운 표현형의 스펙트럼은 여전히 ​​확장되고 있습니다.

모든 운동실조증과 근긴장이상 유전자는 유사한 경로에 관여합니다. 시냅스 전송 및 신경 발달을 포함하여 공유 병인을 지원하는 수많은 주장이 있습니다.

전반적으로 이러한 유전적 운동 장애에 대한 공통된 유전적 접근과 바이오마커 연구에 대한 많은 주장이 있습니다.

• 임상-유전적 접근의 증거: 척수소뇌 변성, 근긴장이상 또는 무도병의 유전적 그룹에서 원인 돌연변이가 있는 동일한 환자에서 여러 가지 운동 장애의 조합이 종종 관찰됩니다.
• 신경 영상의 증거: 네트워크 장애의 현재 개념은 이러한 과운동성 운동 장애의 병태생리학의 기초가 됩니다. 소뇌-시상-피질, 피질-기저 신경절 및 피질 척수 네트워크의 기능적 및/또는 구조적 변경의 다양한 조합 및 이들의 복잡한 상호 작용은 운동 실조, 근긴장이상 무도병 및 더 복잡한 장애에서 설명되었습니다.
• 유전적 진단: 광범위한 표현형으로 진단 해독 엑솜과 게놈을 포괄하는 차세대 시퀀싱 시대에도 척수소뇌 변성, 근긴장이상 및 기타 운동과다 장애를 진단하는 것은 다음과 같은 과제로 남아 있습니다. 장애; 알려지거나 잠재적인 새로운 질병 유전자에서 의미가 알려지지 않은 변이체의 병원성은 종종 일상적으로 사용할 수 없는 시간 소모적인 기능 분석을 필요로 합니다. ii) 프랑스를 포함한 많은 국가에서 진단용 전체 엑솜 및 전체 게놈 시퀀싱에 대한 접근이 여전히 제한적입니다. iii) 엑솜 연구에서 볼 수 없는 비정상적인 확장의 비율은 척수소뇌 변성에서 빈번하며 이를 규명하기 위한 기술 개발이 필요하다. 가족 형태의 분석은 동일한 가족 내에서 발병 연령, 중증도 및 임상 증상의 관점에서 표현형의 큰 이질성을 드러냈습니다. 더욱이, 이 표현형 가변성은 유전적 이질성에 의해서만 설명되는 것이 아니라 삼중항 또는 더 복잡한 반복의 근본적인 빈번한 엑소닉 또는 인트론 확장에 의해서도 설명되며, 보다 최근에는 유전적 수정자의 발견에 의해; iv) 근긴장이상 및 운동항진 장애의 경우, 이러한 장애 중 일부는 신경학적 비운동 장애도 포함합니다(예: 지적 결함, 출생 시 근육긴장저하, 미성숙한 운동 조절, 난청, 시각 결함) 및 비신경학적(이형적 특징) 증상 및 운동 장애 패널에 발달 장애와 관련된 유전자가 항상 포함되는 것은 아닙니다. v) 헌팅톤병과 같이 우세하게 유전되는 형태 중에서 유전자 검사 절차에 대한 접근은 발현 전 개체에서 조기 예방적 치료 개입을 허용합니다. 치료의 효율성과 바이오마커 개발의 필요성을 다루기 위한 임상 평가가 부족합니다.
• 자연사 및 예후: 진화에 민감한 양적, 재현성 마커의 필요성 이러한 병리학에서 바이오마커 검색이 진행 중입니다. 그들은 진단 지원에 유용하고 예후 가치가 있으며 질병 진행을 정량화하고 임상 시험에서 결과 매개 변수로 사용됩니다.

이러한 요소는 질병의 자연사를 정확하게 결정하기 위해 사용하기 쉽고 재현 가능하며 질병 진행에 민감한 정량적 도구를 개발할 필요성을 보여줍니다. 이러한 체계적인 지식의 부족은 진단, 환자 상담 및 치료 개발을 방해합니다.

종합: 기본 유전자와 그 병원성 변화 또는 변이의 식별은 정확한 진단, 유전 상담 및 후속 조치에 기여합니다. 분자 유전학의 발전은 유전자형의 복잡성을 강조하여 관련 표현형-유전자형 상관 관계를 확립하기 위한 엄격한 임상 및 준임상 평가의 필요성을 정당화했습니다. 디스토니아와 척수소뇌 변성에서 관련 유전자를 분류하려는 시도가 있었습니다.

분자유전학적 분석은 표현형을 고려하여 변이의 빈도와 성질에 기초한 합리적인 분자진단 전략을 제안하기 위해 표현형과 유전자형 사이의 상관관계를 명시할 수 있게 할 것이다. 유전자 분석은 이러한 병리학에서 분자 분석에 대한 요청을 안내하는 기반이 되기 때문에 공중 보건 측면에서 영향을 미칠 것입니다. 또한 최근 치료 시험의 발전은 새로운 치료제의 성공적인 테스트를 위해 주로 바이오마커를 기반으로 참가자를 신중하게 선택해야 합니다. 따라서 이 환자 집단은 유전 연구를 위한 생물학적 물질 수집으로 보완되는 것이 필수적으로 보입니다.

BIOMOV 프로젝트의 목표는 다음과 같습니다. 1) 이러한 질병의 임상 스펙트럼 및 자연사 확립, 2) 표현형에 대한 유전적 및 가족적 요인의 역할 이해, 3) 이러한 장애의 분자적 기초 규명 및 임상을 위한 분자적 도구를 포함하는 진단 전략 평가 및 유전 관리, 4) 생리병리학적 연구 및 질병 진행의 정확한 측정을 위한 다중 모드 바이오마커 개발, 5) 특성이 잘 규명된 유전 환자의 시험 준비 코호트 개발, 6) 증상 또는 병태생리학적 메커니즘에 기반한 새로운 치료법 테스트.

유전자형이 지정될 환자의 대규모 코호트를 설정할 수 있는 것이 중요합니다. 질병의 여러 단계에 있는 환자를 추적하면 환자 관리 전망과 함께 기술적인 방식으로 질병의 자연사를 수집할 수 있습니다. 그러나 제안된 임상 추적의 주요 관심사는 주요 신경계 질환의 진행을 정량적으로 설명할 수 있다는 것입니다. 이러한 데이터는 향후 치료 시험의 구현에 절대적으로 필요합니다. 그러한 프로젝트를 위해 모집되고 고유한 리소스를 추적할 가능성이 있는 환자의 수